乳铁蛋白抗EB病毒感染的机制及其与鼻咽癌变的关系

LTF基因定位于多种肿瘤的高频杂合型缺失区域，我们前期的研究发现该基因在鼻咽癌组织中下调非常明显，与疾病预后显著相关。LTF基因编码的乳铁蛋白是分泌性蛋白，属于固有免疫分子，具有抗病原微生物感染和免疫调节的作用。我们新近发现乳铁蛋白从多种途径抑制EB病毒吸附和侵入宿主细胞，并且乳铁蛋白的表达强度与人群EB病毒VCA/IgA滴度呈显著负相关；乳铁蛋白在鼻腔分泌物中浓度很高，其抗EBV感染机制对于保护鼻咽黏膜十分关键。本项目将系统研究乳铁蛋白抗EBV感染、调节EBV免疫逃避、抑制EBV致瘤的机制；并利用大样本病例-对照体系研究乳铁蛋白作为鼻咽癌早期诊断标志物的可能性。从一个全新的角度将肿瘤易感基因-抗EBV感染-鼻咽黏膜恶性转化早期事件结合起来。

作为一种天然免疫分子，乳铁蛋白（Lactoferrin, LF）在预防病原微生物感染和抑制过度炎症反应方面发挥关键作用。EB 病毒（EBV）在人类广泛传播，与多种肿瘤的发生密切相关，如霍奇金病、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。EBV 能诱导细胞产生大量的炎症因子，在早期可起到抗感染作用，但过度的炎症反应可对器官造成损伤。我们发现乳铁蛋白在鼻咽癌组织中表达显著下调或缺失，其编码基因定位于鼻咽癌易感基因区3p21。我们推测，乳铁蛋白的缺失或表达下调增加了EBV感染的几率，并加重EBV 感染导致的局部组织损伤。在本项目中，我们首次发现了乳铁蛋白对于EBV感染的抑制作用及其分子机制，并阐明了乳铁蛋白表达下调（或缺失）与EBV致瘤机制的关系。. 我们发现，乳铁蛋白通过竞争性结合B 细胞表面分子CD21，阻止EBV吸附并进入B 细胞。乳铁蛋白可抑制EB 病毒由B 细胞向上皮细胞的传递。乳铁蛋白可抑制EB 病毒诱导的IL-8 和MCP-1 的表达。乳铁蛋白通过抑制EB 病毒 DNA 所诱导的TLR9 活化而降低IL-8的表达。这些发现说明，乳铁蛋白作为粘膜部位的天然免疫分子能够抑制EBV的感染和炎症反应，对于鼻咽癌的防护具有重要的价值。. 我们构建了乳铁蛋白基因敲除小鼠，发现乳铁蛋白基因敲除鼠对于炎-癌转化过程更加敏感；在该模型中，Lf-/-小鼠结直肠组织的AKT/mTOR（p-AKT、p-S6等）通路活化程度明显高于WT小鼠。我们证实在非可控性炎症恶性转化过程中，乳铁蛋白发挥着黏膜保护、抗炎的角色，能够抑制这一恶性转化过程。我们构建了急性感染性炎症模型，分析了缺失对于急性炎症反应的影响，在LPS诱导的TLR-NF-κB活化过程中，乳铁蛋白是重要的一环；缺失乳铁蛋白，导致这一通路的活化受到削弱。这说明，在慢性和急性炎症反应中乳铁蛋白发挥不同的角色，总体而言都对机体起到保护作用。. 本项目最重要的发现是首次发现了乳铁蛋白对于EBV感染的抑制作用和机制，也揭示了乳铁蛋白在急性和慢性炎症反应中的保护性机制。将乳铁蛋白的天然免疫分子的角色与抗癌、抗炎的角色联系在一起，揭示了乳铁蛋白在防癌、抗炎方面的广泛运用前景。