生理层流剪切力对树突状细胞生物力学特性和免疫学功能的影响及其分子机制的研究

Most of cell types have the ability to sense and respond to physiological levels of biomechanical stresses. Cells respond to stresses with reactions that are specific to each cell type and different stress components may yield different biological effects. Dendritic Cells (DCs) are a type of specialized antigen presenting cells, which has powerful abilities to antigens uptake and processing, and can interact with na?ve T cells in secondary lymph tissue as well as present antigen to them, leading to adaptive immune respond or tolerance. The performing immune regulatory function of DCs and clinlcal application of DCs-based immune therapy against cancer denpend on its perfect motility. The biomechanical properties of cells can reflect the relationship between structure and function,which are the structure basis of cell motility. During their lifespans, DCs are always influenced by the shear stress derived from blood and lymph fluid. The sudies will explore the the effect of physiological shear stress of laminar flow on the biomechanical properties,motilities and immune functions of DCs as well as underlying molecular mechanisms from mechanobiologcial and immunological perspectives. It's most significant for understanding the biological behaviors of DCs and ameliorating the clinical efficiency of DCs-based immune therapy against cancer.

大多数细胞都具有感知生理水平的流体剪切力并对其产生应答的能力。不同的细胞以不同的方式对流体剪切力作出应答，并产生不同的生物学效应。树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）是一种特化的抗原呈递细胞，具有强大的抗原摄取和处理能力，能够在二级淋巴组织与幼稚的T细胞相互作用并向其呈递抗原，从而诱导适应性免疫应答或耐受。DCs发挥其免疫调节功能和基于DCs的抗肿瘤免疫治疗的临床应用均依赖于其所具备的良好运动能力。DCs的生物力学特性可以反映其结构和功能的关系，是细胞具有运动能力的结构基础。在整个生命过程中，DCs始终处于来自血流或淋巴流的剪切力的作用下，本项目从力学生物学和免疫学的角度出发，探索生理层流剪切力对DCs生物力学特性、运动能力和免疫功能的影响及其潜在的分子机制，这对深入理解DCs的生物学行为和提高基于DCs的抗肿瘤免疫的临床效率来说具有重要意义。

肿瘤的发生发展总是伴随着其对宿主免疫系统功能的显著抑制，而除了化学因素外，物理因素在这一过程中也发挥着重要作用。树突状细胞（Dendritic cells, DCs）是目前所知功能最为强大的专业抗原呈递细胞，对于启动和放大固有免疫和适应性免疫应答发挥着重要作用。在发挥免疫调节功能的整个过程中，DCs始终遭受来自血流、组织间液和淋巴流等流体剪切力（Shear stress, SS）和细胞外基质的硬度和维度的作用，而DCs对生理层流剪切力和细胞外基质的硬度和维度的应答及潜在的机制还不得而知。因此，本研究从多学科交叉的角度研究流体剪切力和细胞外基质的硬度和维度对DCs的生物物理学特性和免疫功能的影响及其潜在机制，这对深入理解DCs的免疫调节功能和提高基于DCs的抗肿瘤免疫治疗的临床效率具有重要意义。研究结果发现，流体剪切力和细胞外基质的硬度和维度能够损伤DCs的生物物理学特性（细胞膜流动性、渗透脆性和微粘度等）、运动能力、免疫调节和刺激能力等，这些变化与DCs的细胞骨架（F-actin）受到了异常重组密切相关，这可能是肿瘤细胞免疫逃逸机制的另一重要方面，是肿瘤较弱的免疫原性和基于DCs的抗肿瘤免疫临床治疗效率较低的重要原因，说明DCs能够对生理层流来源剪切力和细胞外基质的作用作出应答，并且生理层流来源剪切力可能是DCs免疫功能的一个负调控因子，支持“力学免疫学（mechanoimmunology）”和“免疫力学生物学（immunomechanobiology）”的学术观点，这对进一步理解DCs的生物学行为和肿瘤的免疫逃逸机制具有重要意义，为改善基于DCs的肿瘤疫苗的临床治疗效率提供了理论依据。