基于边际模型的聚类生存数据的统计推断

Clustered failure time data often arise in bioinformatics, medical diagnosis and clinical trials where potential correlation among survival times is induced in a cluster. In this project, we are focus on the marginal models for modeling clustered survival data. We consider the proportional hazards model, the mixture cure model, and the transformation cure model, respectively. The existing marginal models did not explicitly specify the correlation structure for the dependence within clusters. We propose novel estimating equation approaches in a combination context including the likelihood method, the martingale theory as well as the ES algorithm. The objective is to improve the estimation efficiency by using the correlation matrix which characterizes the association within clusters. The results could be applied to gene expression and cancer research. This project will provide theory support and example illustration for analyzing clustered failure time data with marginal models.

聚类生存数据在生物信息、医学诊断以及临床试验等领域广泛存在。聚类生存数据由簇构成，其特征是簇内观测值之间相互关联。本项目致力于给出基于边际模型的聚类生存数据的统计推断方法。我们分别考虑比例风险模型、混合治愈模型和变换治愈模型。已有的边际模型方法并没有清晰地描述簇内观测值的相关结构。本项目拟探讨利用似然方法、计数过程鞅理论和ES算法等现代统计工具，通过估计方程及其相关矩阵来刻画簇内观测值的相依信息，从而改进参数估计的有效性。 应用所得结果到基因表达分析以及癌症的预防和诊治等领域，解决一些实际问题。此项目的研究可以丰富边际模型体系在聚类生存数据方面的应用并提供相关理论支持。

聚类生存数据在生物信息、医学诊断和临床实验领域广泛存在，如描述基因表达、分析患病因素和评估药物效果都与聚类生存数据密切联系，它已成为生物统计学的一个重要的研究方向并逐步向生物信息学领域延伸。本项目主要考察了基于边际模型的聚类生存数据的参数估计和变量选择问题，具体完成了以下几个方面的工作。(1) 针对比例风险模型和混和治愈模型，利用边际方法分别构造了关于未知参数的新的估计方程，通过在估计方程中引入相关矩阵来刻画聚类生存数据之间的相依关系，从而改进了参数估计的有效性，同时系统地研究了基于两种边际模型的渐近理论性质。此部分研究成果是对利用边际模型分析聚类生存数据方法的一个补充；(2) 在工作(1)的基础上，针对参数和半参数边际混和治愈模型所提出的估计方法，开发了基于R语言的统计软件包geecure，利用geecure可直接对包含治愈部分的聚类生存数据进行拟合估计。此工作推广了(1)中部分成果，同时也为分析复杂生存数据提供了一种新的统计工具；(3) 在工作(1)的基础上，利用半参数边际比例风险模型所对应的估计方程，提出了一种新的针对高维聚类生存数据的变量选择方法，证明了在模型稀疏和协变量维数发散的情形下参数估计的oracle性质，并给出了参数方差的估计公式。此部分研究成果是对利用比例风险模型进行复杂生存数据变量选择的一个补充。汇总以上工作，本项目系统地研究了基于边际方法的聚类生存数据统计推断问题，通过大量的数据模拟和实例分析来比较和验证新方法的表现，丰富了聚类生存数据分析的方法和理论体系，开发实现了相关统计软件，具有一定的实际应用意义。