髓系抑制细胞对蜕膜免疫细胞网络的调控作用及分子机制

Embryo was not subjected to maternal rejection and live during normal pregnancy, which of special maternal-fetal immune tolerance depends on the cross-talk of decidual NK cells and DC cells, macrophages, T cells and other immune active cells and the immune cells network dynamic balance in different stages of pregnancy.But the molecular mechanism to date has not been elucidated.Myeloid-deriVed suppressor cells, as a precursor of the DC cells and macrophage cells,not only inhibit the NK cells toxicity, but also regulatory T cells can be induced.Our previous studies have found that Granulocytic MDSCs cells in the human decidual tissue appeared abnormal enrichment.After inhibition of Granulocytic MDSCs cells, maternal-fetal immune tolerance was destroyed in mice.We infer that MDSCs cells may participate in regulation of immune cell network balance and maintenance of maternal-fetal immune tolerance.This project is based on the previous research.Abortion-prone mice,immune deficient mice and human decidual samples were used to In-depth analyze the mechanisms that MDSCs cells migrate to the decidual tissues and regulate the balance of the decidual immune cell network.We will explore to induce MDSCs cells to decidual tissues on appropriate animal model.It is expected to definite it phenotypic and functional characteristics of new cells.It is feasible to provide scientific reference for the treatment of recurrent miscarriage.

正常妊娠时胚胎未遭到母体免疫系统的排斥而存活，这种特殊的母胎免疫耐受依赖于蜕膜NK细胞、DC细胞、巨噬细胞和T细胞等交互作用以及在妊娠不同阶段的动态平衡。但其中的分子机制至今尚未阐明。髓系抑制细胞（MDSCs）是DC细胞、巨噬细胞的前体，可以抑制NK细胞的毒性，还能诱导Treg细胞产生。我们前期研究发现MDSCs细胞的粒系亚群在人类蜕膜组织中异常富集，在小鼠体内抑制MDSCs细胞可破坏小鼠母胎免疫耐受稳态。MDSCs细胞可能参与调控蜕膜免疫细胞网络的平衡进而维持母胎免疫耐受。本项目拟在前期研究基础上借助自然流产、免疫缺陷型小鼠模型和临床蜕膜样本，深入解析MDSCs细胞在蜕膜的募集机制及其在蜕膜免疫细胞网络平衡中的调控作用，利用适当的动物模型开展以MDSCs细胞为靶点的反复自然流产的免疫治疗。预期结果将明确母胎界面新的细胞亚群的表型和功能特点，为探索人类免疫型复发性流产的治疗提供科学参考。

正常妊娠的建立和维持依赖于母胎免疫耐受，而协调的母胎交互对话是这种耐受形成的关键。我们前期研究发现髓系抑制细胞 (MDSCs)存在于蜕膜局部组织中，是除了NK细胞、T细胞、巨噬细胞等经典蜕膜免疫细胞之外的一种新的细胞亚群，可以发挥免疫抑制功能而维持母胎免疫耐受。我们在本课题中采用适当的动物模型和临床组织标本探索了MDSCs细胞在蜕膜局部被募集的机制及其特定的局部免疫学功能，明确了MDSCs细胞是出现在蜕膜中的新的免疫细胞亚群，包括数量、分布、表型和功能特点等，同时以MDSCs为核心发掘新的免疫干预靶点，为探索免疫型复发性流产的新的诊疗手段提供基础科学依据。本项目在国家自然基金强有力的支持下，紧紧围绕计划书中的研究计划展开，并取得了一些重要进展。我们发现无论在人类还是在小鼠，MDSCs细胞是存在于蜕膜的一种新的细胞亚群，其中MDSCs细胞的粒系亚型与URSA的发生有关。蜕膜G-MDSCs细胞共表达G-MDSCs特异性的分子蛋白CD11b和Ly6G，表达髓细胞系的标志物及抗原提呈有关的分子而不表达成熟的单核和粒细胞标记物；还表达免疫抑制分子Arginase I 和iNOS。妊娠后G-MDSCs细胞急剧增加，尤其在胚胎种植期和分娩当日细胞数目达到高峰。而分娩后数目逐渐下降，大约在1周左右降低到未孕前水平。蜕膜CXCR2/CXCL1的交互作用与CXCR4/CXCL12的交互作用均可介导MDSCs向母胎界面的迁移募集，并且参与G-MDSCs细胞Arginase I的表达及其活性调节，进而参与母胎免疫耐受的维持。MDSCs细胞通过抑制T细胞功能，抑制NK细胞细胞毒作用及诱导母胎界面Treg细胞的产生来参与母胎免疫耐受。从雌性CBA/J小鼠骨髓中分选出MDSCs细胞过继转输入流产模型鼠中可以明显降低胚胎的丢失率。目前我们对MDSCs在母胎界面所扮演的角色所知甚少，因此，我们的结果有明显创新性，进一步阐明了妊娠免疫耐受形成机制及URSA的发病机制，为治疗URSA 提供新的思路。