磷酸肌醇磷酸酶MTMR14对心肌肥厚的影响及分子机制研究

心肌肥厚导致心率失常、心衰或猝死，心肌细胞内Ca2+失衡是导致心肌肥厚的重要原因之一。MTMR14是一个新型的磷酸肌醇磷酸酶，其最特异的底物为PI(3,4)P2和PI(3,5)P2。申请人前期研究表明，MTMR14基因缺失导致肌肉疲劳和肌无力，原因是骨骼肌细胞内磷酸肌醇浓度的改变导致的Ca2+的失衡。鉴于MTMR14仅在肌肉和心脏中特异表达，而MTMR14在心脏疾病中的功能未知，本项目以MTMR14基因敲除小鼠和心脏特异表达MTMR14的转基因小鼠为实验材料，建立心肌肥厚小鼠模型，通过对心肌肥厚相关的表型分析揭示MTMR14在心肌肥厚过程中的功能；通过检测与心肌肥厚发生相关的细胞凋亡、炎症、纤维化等事件确定MTMR14的作用通路；通过研究与MTMR14功能相关的磷酸肌醇代谢、Ca2+平衡和自噬来阐明MTMR14在心肌肥厚过程中的作用机制，旨在为心肌肥厚的防治提供新的分子靶点。

MTMR14是一个新型的磷酸肌醇磷酸酶，其最特异的底物为PI(3,4)P2和PI(3,5)P2。申请人前期研究表明，MTMR14基因缺失导致骨骼肌细胞内Ca2+的失衡。而该基因在骨骼肌、心脏和睾丸组织中高表达，其在心脏中的功能未知。根据任务书的要求，本项目以野生型WT和MTMR14基因敲除小鼠为实验材料，成功地建立了心肌肥厚模型，并首次发现：1. MTMR14基因敲除小鼠肥胖表型更明显，并且在该组中，肥胖标志基因ANP, BNP, -MHC的表达量均较对照组明显增加；同时，该组小鼠心脏纤维化水平明显升高；2.建立了原代培养的小鼠心肌细胞，同时以细胞系建立了小鼠肥胖模型，发现在心肌肥厚模型中细胞内钙也是增加的。3.建立了WT和MTMR14 KO的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），发现KO MEFs较野生型细胞存活率更高。深入研究发现MTMR14的缺失一则导致了细胞自噬，同时也影响了细胞周期的进程从而促进了细胞的增殖。相应地，增殖相关的信号通路，如Akt和ERK的磷酸化水平也发生了改变。4.MTMR14的缺失导致了小鼠代谢水平的改变，脂肪的堆积以及炎症的发生。以上结果证实了MTMR14在心脏中的重要作用以及可能的作用机制，为临床干预心肌肥厚、心脏重构提供了一个新的靶点。