基于单细胞测序的肿瘤免疫特征研究

Cancer immunotherapies have dramatically altered the cancer treatment landscape, however, the lack of clinical benefit for many patients makes it critical to interrogate the detailed properties of the tumor microenvironment. Since tumor-infiltrating immune cells vary in cell types, states, lineage and locations, it requires single cell-level characterization to capture such inherent complexity. Building upon our success in single cell analysis of tumor-infiltrating T cells from HCC, NSCLC and CRC, we are positioned to utilize our single cell genomics and bioinformatics expertise to solve multiple fundamental questions in cancer immunology. Focusing on the top Chinese cancer, we will take advantage of the resolution and throughput offered by multiple single cell sequencing technologies to depict a comprehensive and detailed immune landscape of common tumors. We will establish theoretical models to capture and explain the interaction and adaption between tumor and immune cells. Additionally, we will discover new targets and biomarkers associated with efficacy of established immunotherapies.

恶性肿瘤是严重危害我国人口健康的重大疾病。当前免疫治疗在肿瘤学界越来越受到广泛重视，高精度地刻画人体肿瘤组织的免疫特征成为改善免疫疗法的关键。在本课题中，我们将利用单细胞组学技术建立我国高发肿瘤的免疫学基线数据，系统比较不同肿瘤的免疫特征，发现新免疫细胞亚群和新功能属性，探讨其在肿瘤发生发展中的作用机制，探索肿瘤内免疫组分对免疫治疗药物的应答规律。T细胞是当前多种抗肿瘤免疫治疗的核心对象，我们将结合单细胞表达谱和TCR序列信息对T细胞在肿瘤组织内的谱系、状态、迁移等规律展开深入分析。肿瘤组织的免疫特征受到肿瘤细胞和所属组织器官区域免疫的双重影响，我们将在本研究中整合肿瘤DNA体细胞变异以及公共数据库中正常人体组织单细胞组学数据，发现二者协同调控肿瘤免疫的规律和关键调控因子，为肿瘤免疫治疗开辟新的方向。

为了深化对肿瘤微环境异质性的理解，本项目团队首次系统地刻画了肿瘤浸润性T细胞和髓系细胞的单细胞水平异质性和动态性，并比较了21个癌种之间的异同，揭示了CD8+ T细胞耗竭的两种常见主要途径，鉴定了T细胞耗竭的前体细胞和关键调控因子，并发现了T细胞耗竭途径存在癌种偏好性；发现了巨噬细胞在不同癌肿内呈现高度异质性，这一结果表明靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗方案尤其需要考虑其在不同癌种内的转录组特异性，为未来个体化免疫治疗提供了理论基础。同时，本项目团队还对原发肿瘤细胞远端器官转移过程及肿瘤免疫治疗耐药过程的肿瘤微环境异质性进行了深入研究，通过原发肿瘤细胞转移到远端器官的过程来拆解影响肿瘤微环境的复杂因素，发现在肿瘤微环境中不同免疫细胞的表型可能受到肿瘤细胞本身和其所驻留的器官微环境的协同影响，根据免疫细胞受到的主要影响因素对免疫细胞进行分型。发现肿瘤微环境、癌症类型和局部器官微环境之间复杂的相互作用，发现CXCL13+ T细胞可以预测免疫治疗疗效，在不同癌症类型中以及治疗策略不同时，治疗引起增加的CXCL13+ T细胞的亚类是不同的，该发现为解释免疫治疗的作用机制提供了一个统一的理论框架。为了准确分析单细胞数据，对细胞进行分群，开发新的生信算法ROGUE（Ratio of Global Unshifted Entropy）进行定量鉴定细胞类群的纯度，对于提升单细胞类群的精确性、进一步利用单细胞测序技术产生新的生物学发现具有重要的实际应用价值。