癌症体系中染色体结构变异对基因表达的调控机制研究

Gene regulation is a central cellular process modulating the steps transferring DNA-level genetic information to protein products via transcriptional and translational activities. This process is fundamental to cellular differentiation, biological heterogeneity, adaptation and evolution. The mechanisms of gene regulation are complex and multifaceted, many of which still need deeper interrogation. Increasing evidence suggests that alterations of either sequence or structural features can lead to a multitude of changes in the transcriptional products, thus it is central to study the relationship between chromosomal alterations and transcriptional regulation. Cancer cells harbor a rich collection of genomics alterations, accompanied by diverse transcriptional dysregulation, thereby providing a natural and suitable model system to study DNA-RNA relationships. By leveraging high-throughput sequencing data and advanced bioinformatics techniques, this proposal focuses on revealing the relationship between genomic alterations and transcriptional aberrations in several cancer types. We will address how changes like DNA copy number alterations, viral sequence integrations, structural variations and translocations lead to RNA-level aberrations such as expression level alteration, gene fusion formation and allele-specific expression. This study will provide mechanistic basis for transcriptional features in cancer cells, and will help identify new cancer causing genes and personalized cancer therapy strategies.

基因表达调控是指细胞在生命过程中将DNA遗传信息经过转录和翻译过程表达成蛋白质分子的过程，是细胞分化、生物多样性及适应性的基础，是生物进化的根本。在生物体中，基因表达的方式复杂，其调控机制还需要更全面的研究。越来越多的证据表明染色体基因组结构的改变对于基因表达的调控有重要作用，对于这两者的相互关系的研究具有核心意义。癌症组织中存在多种形式的染色体变异，并在转录组水平表现出不同的表型，对于这一问题的研究是一个非常合适的模型及选择。本项目基于高通量测序数据对不同癌症模型的染色体结构变化和基因表达调控关系进行研究，着重探索了拷贝数变化、外源病毒插入、等位基因特异性及融合基因的相关问题研究，从多方面揭示这两者之间的相互调控关系，同时探索了癌症的发生机理，为癌症治疗以及靶向用药提供理论基础和技术支持。

利用面向大规模人群队列和单细胞水平的高通量测序数据，本项目对人类癌症系统的基因表达调控进行研究。通过开发与评估一系列生物信息工具和数据库，我们着重探索了等位基因表达特异性、融合基因、外源病毒插入等科学问题。受益于PCAWG项目，我们系统研究了大规模癌症患者队列的RNA变异，重点为融合转录本和等位基因特异性表达的特征和分子机制，发现了“桥式融合转录本”这种新的RNA融合形式，并揭示了等位基因表达特异性和各类肿瘤DNA变异的关系。我们利用单细胞转录组数据探究了由乙肝病毒插入形成的外源融合转录本，探索其对肿瘤微环境的影响。在方法学方面，我们系统比较了基于单细胞RNA-seq鉴定单核苷酸变异方法，给出选择变异检测软件的基准和指南。最后，我们开发了癌症基因组大数据的可视化工具GE-mini, GEPIA和GEPIA2。我们的工作从多方面揭示肿瘤细胞的DNA变异对基因表达量和序列的调控关系，探索了癌症的发生机理，为癌症治疗以及靶向用药提供理论基础和技术支持。