hsTNFRII基因修饰的人脐带间充质干细胞治疗自身免疫性关节炎的作用及机制

Mesenchymal stem cells (MSCs) which have the ability to modulate the immune response, home to inflammatory or damaged tissues and secret some bioactive molecules, are ideal cells for cell therapy and gene therapy of autoimmune diseases. The pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) is closely related to dysfunction of immune regulation. TNF-α is one of the key molecules in the pathogenesis of RA. Our previous studies found that human soluble TNFR II (hsTNFR II) gene transfected human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUC-MSCs) (hsTNFRII-hUC-MSCs) retained the inherent properties of MSCs and could regulate the activation of immune cells in vitro. Whether the hsTNFRII-hUC-MSCs has the better therapeutic effects on autoimmune arthritis in vivo through inhibiting the TNF-α production, regulating immune responses, and suppressing local synovial inflammation. What’s the effects and mechanism of hsTNFRII-hUC-MSCs on autoimmune arthritis? It is not reported at present. This project aims to build a cellular immune therapy based on immune regulation, realizing the regulation of multi targets and multi links of immune cells, which provide new experimental basis for clinical treatment of RA and other autoimmune diseases.

间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节、“归巢”至炎症部位和分泌生物活性分子的能力，是自身免疫病细胞治疗和基因治疗的理想细胞。类风湿关节炎（RA）发病机制与免疫调节紊乱密切相关，TNF-α是RA病理机制中的关键分子之一。课题组前期研究发现，人可溶型TNF-α受体 II（hsTNFR II）基因修饰的人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）（hsTNFRII-hUC-MSCs）保留了hUC-MSCs的固有特性，体外调节免疫细胞的活化。那么，hsTNFRII-hUC-MSCs能否抑制TNF-α生物学特性的同时又发挥MSCs的免疫调节和局部“归巢”特性，体内移植是否具有更好的治疗自身免疫性关节炎作用？通过怎样的机制发挥免疫调节和抑制滑膜炎的作用？目前国内外未见报道。本项目拟构建一个以免疫调节为理论基础的细胞免疫疗法，实现免疫细胞多靶点和多环节调控，为临床治疗RA等自身免疫病提供新的实验依据。

类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为主要病理改变的慢性、炎性、系统性自身免疫病，发病机制可能与 T 细胞、B 细胞、树突状细胞（DCs）和成纤维样滑膜细胞（FLS）等各种细胞，以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质共同作用有关，产生针对自身抗原的自身抗体，最终导致滑膜炎症和骨、软骨破坏，目前还没有令人满意的治疗方法。间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节、“归巢”至炎症部位和分泌生物活性分子的能力，是自身免疫病细胞治疗和基因治疗的理想细胞。研究发现，人可溶型TNF-α受体 II（hsTNFR II）基因修饰的人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）（hsTNFRII-hUC-MSCs）保留了hUC-MSCs固有特性，体外调节免疫细胞的活化，体内产生高水平hsTNFRII，结合并中和TNF-α，既能发挥全身免疫调节作用，又有局部“归巢”抑制局部滑膜炎症和组织修复的作用，显著改善胶原诱导关节炎（CIA）小鼠的全身和局部炎症症状。hsTNFRII-hUC-MSCs通过调控T细胞、B细胞、DCs和巨噬细胞免疫反应，抑制FLS异常活化，发挥多靶点、多环节免疫调控作用，从而达到“一次用药，终身受益”的治疗目的。本项目构建了一个以免疫调节为理论基础的细胞免疫疗法，实现免疫细胞多靶点和多环节调控，为临床治疗RA等自身免疫病提供新的治疗措施和实验依据。