DUSP1通过MAPK信号通路调控高危MDS进展及耐药的分子机制研究

Dual specificity phosphatase 1 (DUSP1) is one of the target genes of NRF2. Former findings showed that DUSP1 can protect tumor cells from cytotoxic chemotherapy drugs in some solid tumors and chronic myeloid leukemia(CML). However, its function is unclear in MDS. Our previous studies found that Nuclear factor E2-related factor 2(NRF2), a key regulator of cellular oxidative stress，overexpressed in high-risk MDS patients, and was associated with poor prognosis. Also, NRF2 can protect tumor cells from cytotoxic chemotherapy drugs and lead to MDS cell resistance to cytarabine. In the further study, the relationship between DUSP1 overexpression and prognosis of MDS patients will be analyzed. And then we will explore the molecular mechanism through which DUSP1, under the modulation of NRF2, regulates progression and drug resistance in MDS through MAPK signal pathway in the DUSP1 overexpression or knockdown cell model. The mouse model will be used to investigate the biological effect of DUSP1 in vivo. This project will bring in an innovative strategy to the precise treatment of MDS by targeting DUSP1.

研究证实双特异性磷酸酶1(dual specificity phosphatase1，DUSP1)在多种实体瘤及慢性髓系白血病（CML）中能抵抗化疗药物对肿瘤的细胞毒性，但在骨髓增生异常综合征（MDS）中的作用尚不明确。我们前期研究发现MDS中新的促癌因子，即核因子E2相关因子2(NRF2)。NRF2在高危MDS患者中表达增加，提示不良预后，并介导MDS细胞对阿糖胞苷耐药。DUSP1是NRF2的靶基因，在MDS中高表达。推想高危MDS中，DUSP1在NRF2调控下表达上调，抑制MAPK通路，可能是细胞恶性转化及耐药的重要机制。本研究拟运用临床样本验证DUSP1及MAPK信号通路表达与MDS患者预后的关系，并在小鼠模型及DUSP1过表达和敲低的MDS细胞模型中明确DUSP1在NRF2调控下，通过MAPK信号通路参与疾病发展及耐药的分子机制。本课题为DUSP1为靶点的MDS精准治疗提供新思路。

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆行疾病，具有髓系细胞分化发育异常的特点，表现为无效造血、难治性血细胞减少、还有高风险向急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）。在60岁以上的老年人中MDS的发病率显著增加，随着人口老龄化，MDS可能成为较常见的恶性血液系统疾病。MDS发展过程中，存在由难治性血细胞减少到原始细胞增多，后继发为AML的演变过程。其中，根据IPSS-R评分，较高危患者进展为AML的发生率高，常规化疗疗效差，易发生耐药。.研究表明，双特异性磷酸酶1（dual specificity phosphatase 1，DUSP1）是Nrf2的下游因子，在多种实体瘤高表达，并于化疗药物耐药相关，在慢性髓系白血病（CML）中能够抵抗伊马替尼对肿瘤的作用，但在MDS中，DUSP1的临床意义尚不明确。因此，DUSP1在MDS中的作用及机制值得进一步研究。.本研究发现DUSP1在初发的MDS中表达上调，和不良预后相关，是MDS预后的独立危险因素。治疗后的MDS患者DUSP1表达明显上调，提示DUSP1的表达与治疗相关。本研究验证了DUSP1与Nrf2的表达呈同步的相关性。过表达DUSP1的RNA-seq结果提示多个髓系肿瘤相关基因上调，可能与核糖体RNA的生物发生相关通路被激活有关。此外DUSP1敲低对MDS细胞有显著的杀伤作用，杀伤可能与DNA损伤信号通路的激活相关。