胰岛素抵抗相关基因多态性在铁过载参与妊娠期糖尿病发生发展中的作用

It is known to all that gestational diabetes mellitus (GDM) do harm to maternal and infant health. Nowadays, clinical and epidemiological investigation indicated that iron overloading caused by iron supplementation blindly could affect glucose metabolism of mother, then increasing the risk of developing gestational diabetes mellitus (GDM). But the mechanism is indefinite. Insulin resistance plays an important role in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus. According to the domestic and abroad reports and our previous research results, we hypothesized that insulin resistance related gene polymorphism is participated in development of GDM by iron overload. This project intends to analyze mutation and polymorphism of insulin resistance related gene from GDM and non GDM maternal, to explore relationship between different subtype of SNP and iron metabolism level. Then study how do the differences of target gene SNP to cause abnormal glucose metabolism by in vitro cell culture and animal experiments. This project aims to clarify the role of insulin resistance related gene polymorphism in the pathogenesis of GDM by iron overload, understanding interaction of genes and the environment. We initiated that doctors should make medicine advice of iron supplementation according to the difference of need, iron status and its gene polymorphism of pregnant women, to prevent the occurrence or development of gestational diabetes mellitus.

妊娠期糖尿病（GDM）对于母婴的危害众所周知，越来越多的证据显示，孕期盲目补铁造成机体铁过载可能参与GDM的发生发展，但其机制尚不明确。胰岛素抵抗在妊娠期糖尿病的发病机制中起着重要作用。结合国内外报道及本课题组前期研究结果，我们假设胰岛素抵抗相关基因多态性是铁过载参与GDM发生发展的重要原因之一。本项目拟通过对GDM和非GDM孕妇胰岛素抵抗相关基因突变及基因多态性分析，明确不同SNP分型与铁代谢水平和GDM的关系；再通过体外细胞培养和动物实验，研究目标基因SNP差异在母体内可能通过何种方式导致肌肉、脂肪、胎盘细胞等出现糖代谢功能异常的。本项目旨在阐明胰岛素抵抗相关基因多态性在铁过载导致GDM发生发展中所起的作用，认识基因和环境的交互作用，倡导根据孕妇对铁的需求、状态及其自身基因多态性的差异指导孕期合理补铁，预防妊娠期糖尿病的发生。

妊娠期糖尿病（GDM）是严重威胁母胎安全的疾病，越来越多的证据显示，孕期盲目补铁造成机体铁过载可能参与GDM 的发生发展，但其机制尚不明确。本项目通过横断面研究、分子生物学、动物实验和生物信息学方法，探索了具有GDM遗传易感性孕妇的妊娠期铁代谢变化与GDM发病之间的关系。. 本项目课题检测了胰岛素抵抗相关基因——葡萄糖转运载体4（GLUT4）、 胰岛素受体（INSR）、胰岛素受体底物蛋白（IRS-1）、蛋白激酶B1（AKT1）和铁代谢相关基因——铁蛋白（FTH1）五个基因中的53个SNP 位点。研究结果显示在正常组孕妇和GDM组孕妇中，与GDM发病相关的四个SNP位点，均为INSR基因的SNP位点，分别是rs1799817，rs2229431，rs2963，rs2245655。课题分析了GDM孕妇血清铁过载的发生率与GDM发病风险度进行相关性，发现铁蛋白、二价金属转运蛋白1、可溶性转铁蛋白受体、转铁蛋白受体1、转铁蛋白、膜转铁蛋白1等关键性铁代谢指标与GDM发病风险密切相关。进一步阐述基因多态性如何影响铁代谢水平以及妊娠期糖尿病（GDM）的发生发展之间的关系，利用生物信息组学的研究策略，找出INSR基因的rs2963 SNP位点可能是GDM的独立危险因素并参与GDM的发病，并与妊娠期妇女血清铁代谢水平变化相关，未来研究可将此SNP位点作为筛选GDM易感人群的目标基因位点，并作为指导孕期个体化补铁的影响因素之一。本项目进一步从细胞水平尝试分析和验证其分子机制，根据体外细胞实验结果推测，生理浓度铁促进人胎盘滋养细胞增殖，而铁过载抑制滋养细胞增殖和糖代谢相关蛋白的表达引起胰岛素抵抗。基因沉默技术抑制INSR基因表达后，铁过载培养会代偿性的刺激滋养细胞内糖代谢相关蛋白表达。本课题已建立INSR基因敲除的小鼠模型，为后期深入研究INSR基因在铁参与的GDM发病中的作用奠定了实验基础。. 本项目科学意义旨在阐明胰岛素抵抗相关基因多态性在铁过载导致GDM 发生发展中所起的作用，认识基因和环境的交互作用，倡导根据孕妇对铁的需求、状态及其自身基因多态性的差异指导孕期合理补铁，预防妊娠期糖尿病的发生。