饮食、粘液菌群、粘膜免疫三者互作在IBD起始发生中的作用研究

The composition of gut microbiota resident in mucus layer is altered in inflammatory bowel disease (IBD) patients. It is believed that such altered microbiota compromise the barrier function of mucus, which may underlie the occurrence of IBD. Currently, the role of reciprocal interactions among diet, mucus-resident microbiota and mucus in IBD pathogenesis are not fully understood. We propose to study the role of diet in establishing and maintaining the bacterial community resident in mucus layer and the possible implication in IBD. We will determine the effects of various conditions, such as diet restriction, reduced bacterial burden, and defective glycosylation, on the bacterial composition, barrier permeability, and mucosal homeostasis. Furthermore, we will verify our findings on human IBD patients. We aim to define the role of diet on modulating mucus-resident bacterial community and underlying mucosal immune reactions, which may provide insight in preventing IBD

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）患者消化道粘液层中细菌组成异常。目前认为粘液层定植不适应的细菌，可能形成粘液定植不良菌群，出现粘液缺陷，导致肠内容物及细菌得以与粘膜免疫细胞接触，启动粘膜免疫偏移和后续的IBD发病过程, 成为IBD易感人群发病的诱因。为研究粘膜层细菌成熟和稳定过程中饮食等环境因素的作用，本项目拟通过改变新生小鼠喂饲方式、限菌饮食和粘液糖基化缺陷小鼠等多种动物模型来研究饮食、菌群及粘液在IBD起始中的作用，分析粘液层菌群、粘膜通透性、粘液糖基分子和粘膜免疫细胞和分子群，寻找粘液细菌成熟期和稳定期异常的相关因素，并进行临床样本的验证分析。我们有望（1）找到粘液损伤相关菌群并试图从种水平找出单菌；（2）找到引起粘液屏障损伤的关键糖基分子；（3）确定粘液关键菌群、关键糖基与粘膜免疫偏移的关系，从而明确影响IBD起始的因素，并可能对其干预。

饮食、肠道菌群、粘膜免疫三者在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）发病过程中有着重要作用。而隔离肠道微生物群的上皮细胞层损伤和肠粘膜屏障完整性被破坏是IBD的重要特征之一。双肾上腺皮质样激酶1（Double cortin-like kinase 1，Dclk1）是肠道上皮簇细胞的标志物，可以调节肠道组织再生。本课题旨在探究饮食、粘液菌群、粘膜免疫三者在炎症性肠病起始中的作用，并着眼于肠道簇细胞标记物Dclk1对于肠道上皮细胞增生的作用进行了研究。研究中我们构建了肠道粘液层菌群定植成熟/不良小鼠模型明确出生饮食、抗生素等干预可能对小鼠菌群的影响，进而为后续黏膜免疫失衡留下基础，即“第一次打击”。在此基础上，我们验证了粘液层形成障碍小鼠的粘液层二次损伤，包括多纤维缺乏饮食、Tuft cell功能缺失，并重点确立了Tuft cell通过其特异性标记物Dclk1在慢性结肠炎中的重要保护作用，进一步揭示了慢性结肠炎中肠粘膜二次损伤的机制，从而验证了肠道粘液层损伤的“第二次打击”假说合理性。