RhoE－SP1－CXCR4/VEGF信号通路促进胃癌转移的分子机制研究

Tumor metastasis is the dominant cause of death in cancer patients. Most of the gastric cancer metastasis occurs in early stage. Multiple molecules and signaling pathway were reported to be related with gastric cancer metastasis, but the specific molecular mechanism remains unclear. Our previous study showed that RhoE was up-regulated in gastric cancer cells with high metastatic potential. Furthermore, elevated expression of RhoE led to enhanced migratory, invasive abilities in vitro and metastatic ability in vivo of gastric cancer cells by up-regulating the expression of CXCR4 and VEGF. Both CXCR4 and VEGF are transcriptionally regulated by SP1. Therefor, RhoE may upregulate or activate transcription factor SP1, then up-regulate CXCR4 and VEGF and promote gastric cancer metastasis.In this project, we will verify the correlation of the expression of RhoE, SP1 and CXCR4/VEGF on the level of histology and cellular and molecular biology, confirm RhoE transcriptionally regulating CXCR4 and VEGF by SP1, explore the signaling pathway by which RhoE promote the expression and transcriptional activity of SP1, and finally elucidate the molecular mechanism of RhoE-SP1-CXCR4/VEGF pathway involved in gastric cancer metastasis.This project is based on solid theoretical and experimental evidence. It would help to identify the biological functions of RhoE and even Rho family, and to understand the mechanism of gastric cancer metastasis.

转移是肿瘤患者死亡的主要原因，大部分胃癌在早期即发生转移。多个分子和信号通路参与了胃癌的转移，但其具体的分子机制仍未阐明。本课题组前期研究发现，RhoE在高转移潜能的胃癌细胞系中高表达，并且能够通过上调CXCR4和VEGF促进胃癌细胞的迁移、侵袭和体内转移。CXCR4和VEGF均受转录因子SP1的转录调节，因此RhoE可能通过上调或活化SP1上调CXCR4和VEGF的表达，从而促进胃癌转移。本项目拟从组织学水平和细胞分子生物学水平验证RhoE、SP1和CXCR4、VEGF的表达相关性，证实RhoE通过SP1在转录水平调节CXCR4和VEGF，并寻找RhoE促进SP1表达和增强其转录活性的信号通路，最终阐明RhoE－SP1－CXCR4/VEGF信号通路参与胃癌转移的分子机制。本课题有坚实的理论和前期研究基础，有助于进一步揭示RhoE乃至Rho家族的生物学功能和更全面的理解胃癌转移的分子机制。

转移是肿瘤患者死亡的主要原因，大部分胃癌在早期即发生转移。多个分子和信号通路参与了胃癌的转移，但其具体的分子机制仍未阐明。本课题组前期研究发现，RhoE在高转移潜能的胃癌细胞系中高表达，并且能够通过上调CXCR4和VEGF促进胃癌细胞的迁移、侵袭和体内转移。CXCR4和VEGF均受转录因子SP1的转录调节，因此RhoE可能通过上调或活化SP1上调CXCR4和VEGF的表达，从而促进胃癌转移。我们发现：RhoE,SP1,CXCR4在胃癌细胞系和组织中呈高表达，且均与预后成负相关；相比低转移潜能的7NM细胞， RhoE和 CXCR4在高转移潜能的7M中表达升高，而 SP1的表达未见差异；在7NM细胞中上调RhoE的表达后，其迁移和侵袭能力增加，CXCR4 的表达也升高，但SP1未见有变化；在7M细胞中下调RhoE的表达后，其迁移和侵袭能力下降，CXCR4 的表达也下降，但SP1未见有变化；我们通过基因芯片筛选出了一个新的分子Enah，研究发现：上调或下调RhoE的表达后， Enah也发生相应的变化；此外，我们还发现：Enah在胃癌组织中高表达，且与AJCC 分期和肿瘤浸润深度成正相关， 与胃癌病人的无病生存期（DFS）呈负相关；下调Enah的表达后，胃癌细胞的增殖和迁移能力均受到明显抑制。因此，我们将进一步研究Enah在胃癌发生发展中的作用，并探索其与RhoE的相互作用关系，为胃癌的诊断治疗提供新的分子靶点。该课题受资助以来，研究工作进展相对良好，完成了一些预期的成果。发表SCI论文2篇，培养研究生3名。