细胞黏附分子CD155通过整合素信号通路促进胃癌转移的机制研究

Gastric cancer is the most common malignant cancers in China. Metastasis is the major causes of patients' death. Our previous study found that over-expression of CD155 in tumor tissue was associated with invasion and metastasis of gastric cancer; patients with high CD155 expression showed a poor prognosis; inhibiting CD155 expression reduced migratory and invasive potential of SGC-7901 cells , as well as the expression of integrin αv. Based on these finding, we hypothesize that: over-expressed CD155 in gastric cancer interacted with integrin, and enhanced activity of integrin signal pathway, increased cellular invasive potential, thus promoted the metastasis. In this study, we will evaluate the expression of CD155 and integrin in gastric tumor tissues in a large number and analyze their association with clinical pathological features and prognosis; assess the influence of up/down-regulation of CD155 expression on cells activity in vitro, and tumor invasion, metastasis in vivo; finally, use vector expressing truncated CD155 protein,Co-Immunoprecipitation and WB analyze the interaction between CD155 and integrin and the effect of CD155 on integrin signal pathway. We believe it will help us to clear the effect and regulatory pathway of CD155 in gastric cancer, and provide a new target for anti-metastasis therapy in gastric cancer.

胃癌是我国的常见恶性肿瘤，发病率和死亡率居各种肿瘤的第二位。肿瘤转移是胃癌病人的主要死因。在前期工作中我们发现CD155在胃癌组织中表达显著增高，并与肿瘤浸润、转移及不良预后相关；抑制CD155表达后，胃癌细胞的迁移、侵袭活性及整合素αv的表达均受到抑制。据此，我们提出假设：CD155通过与整合素相结合，促进整合素信号通路的活化，细胞侵袭、迁移能力增强，从而促进了肿瘤转移。在本项目中，我们拟进一步检测胃癌组织中CD155及整合素的表达水平，分析其与临床病理特征及预后的相关性；体内外实验研究下调或上调胃癌细胞CD155表达对细胞活性及肿瘤生长、侵袭与转移的影响；通过截短型CD155表达载体、免疫共沉淀及WB验证CD155与整合素的相互作用及作用位点，以及CD155对整合素信号通路相关蛋白的活化的影响。本研究不仅能够阐明CD155在胃癌转移中的作用及调控机制，并能为抗胃癌转移提供新的靶点。

胃癌是我国高发恶性肿瘤，转移是导致胃癌患者死亡的主要原因，但其分子机制尚不十分清楚。本研究通过RT-qPCR、免疫组化的方法检测了CD155在胃癌和癌旁组织中的表达，发现CD155在胃癌组织中的mRNA及蛋白表达水平较癌旁正常胃粘膜组织显著增高，并且CD155蛋白水平与胃癌的浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期具有显著相关性。通过筛选合并来自GEO数据库的多个胃癌数据集，本研究组构建了一个包含876个胃癌组织表达谱芯片数据及对应临床资料的数据库，生存分析结果显示CD155高表达与胃癌患者的不良预后显著相关，进一步数据分析发现CD155表达水平与胃癌组织中的免疫细胞浸润密切相关。利用慢病毒敲低胃癌细胞中CD155的表达后，发现胃癌细胞的克隆形成能力、迁移及侵袭活性均受到显著抑制，但是CD155表达下调对细胞的增殖活性并没有显著的影响，裸鼠皮下移植瘤实验显示，敲低CD155表达后，胃癌细胞的成瘤活性受到了显著的抑制。敲低CD155表达后，细胞中整合素B3表达水平也显著下调，但是而其他整合素ITGA5、ITGB1、ITGB5表达水平无显著影响。综上所述，本研究初步阐明了CD155 促进胃癌转移中的作用及调控机制，为抗胃癌转移提供新的靶点。