5-羟色胺调节易化晕动病的中央杏仁核神经元活动机制研究

晕动病是航天员、船员以及部分人群在日常乘车时常有的痛苦感受，严重影响航天、航海作业，其机制一直是神经科学和军事医学的重要研究课题。高级脑结构可"调控"晕动病发生，中央杏仁核（CeA）是新近发现的有易化晕动病发病的重要脑区，5-HT可作用于CeA调节晕动病发生，但其作用机制不清楚。本项目拟以参与晕动病的CeA神经元为"靶点"，首先应用免疫荧光组织化学、电镜技术阐明5-HT调节晕动病相关神经元活动的形态学基础；再采用脑片膜片钳、胞外电生理学记录技术研究5-HT及其受体激动剂/拮抗剂①调节此类神经元对兴奋性/抑制性神经递质反应的突触前、后机制和胞内信号转导机制，②改变此类神经元形态学可塑性的机制；最后应用行为药理学方法干扰5-HT受体信号转导，研究机体对异常前庭刺激引发晕动病发病情况。最终为从理论上阐明CeA内5-HT调节晕动病发生的神经机制提供资料，为研发新型抗晕动病药物奠定理论基础。

杏仁核复合体（amygdala complex）包含许多亚核，对晕动病（motion sickeness, MS）发生有易化作用，这一作用通过中央杏仁核（central amygdaloid nucleus, CeA）传出纤维与其它脑内核团联系而实现。5羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）对MS发生发挥着重要的调节作用，但其调节CeA神经元活动进而参与MS发生的机制目前尚不清楚。项目研究者综合运用多种现代神经生物学技术（如束路追踪、免疫（荧光）组织化学、免疫电子显微镜、脑片膜片钳技术和行为药理学技术），针对CeA以及接受并传递CeA信息的下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus）、脑干孤束核（nucleus of solitary tract）进行了研究。主要研究结果包括：（1）CeA参与MS发生。旋转运动刺激头部前庭感受器发生MS时，激活CeA神经元，与此同时室旁核、孤束核等核团内神经元活动增强。诱发MS时，CeA区域神经元活动明显增强（表现在神经元Fos蛋白表达增强、输入电流诱导的神经元放电增多且神经元发生形态学可塑性变化（树突棘数目增多、密度增大）。（2）5-HT（≤500 uM，如5 uM和10 uM等）作用于杏仁体可抑制晕动病发生（动物实验显示为动物异食癖减弱，即Kaolin土食量减少），其机制可能与5-HT抑制CeA神经元活动有关；作用于杏仁体的内源性5-HT来自中缝大核（MS发生时，核团内神经元Fos蛋白表达增强）, CeA内的5-HT可通过突触传递（主要是非对称性的轴-树突触传递）、非突触传递两种模式释放并作用于CeA神经元上的5-HT1A、1B、2C等受体，由其介导5-HT作用引起神经元膜的超极化和兴奋性突触传递减弱（突触前递质释放减少）。（3）前庭信息激活CeA发生MS的同时，室旁核、孤束核神经元兴奋性增强（Fos蛋白表达增强、神经元兴奋性改变），神经元被激活程度在孤束核和下丘脑内两性个体可能存在差别。本项目的研究结果从理论上提出“5-HT可经5-HT1A、1B或2C等受体介导抑制CeA神经元活动，并进而调节下丘脑室旁核、孤束核等结构内神经元活动，抑制MS发生”这一假设，使人们对MS产生的脑机制获得进一步认识；研究结果提示5-HT及其受体激动剂是潜在的抗MS药物研究靶点。