孕期及哺乳期母鼠高脂饮食加重成年子代缺血性脑卒中损伤的机制研究

Ischemic stroke(cerebral infarction) became one of the major disease for mortality and morbidity of human being,the complicated mechanisms are still not quite clear. Besides the parental heredity and adult lifestyle, distress in early life is also thought to increase its susceptibility. We found for the first time that, as one kind of distress in early life, high-fat feeding through rat pregnancy and lactation worsen the outcomes of ischemic stroke in adult offsprings. Based on the finding, this project plan to work on adult male offsprings of rats fed with high-fat diets during pregnancy and lactation, on the levels of the accommodation of organs and the changes of epigentics, to observe the programing of cerebral arteries and tissue: employing electric microscope, cardic catheterization and artery reactivity measurement to observe the function and structure of cerebral arteries; as well as employing radioimmunoassay, RT-PCR to measure the levels of glucocorticoid and brain derived neurotrophic factor and related mechanisms.This project not only enrich the theory of developmental origins of health and disease, but also reveal the mechanisms of high-fat diet during rat pregnancy and lactation improving severity of ischemic stroke in adult offspring, providing a new method to prevent ischemic stroke: bring forward the intervene from the adulthood to early life.

缺血性脑卒中（脑梗死）已成为人类致死致残的最主要疾病之一，其发生、发展机制复杂；近年来发现，除亲代遗传及成年生活方式外，生命发育早期不良应激也是重要影响因素。我们研究首次发现，生命发育早期暴露于母体高脂饮食的成年大鼠，发生脑梗死时，神经组织及功能损伤均显著加重。本项目拟在此基础上，以生命早期暴露于母体高脂饮食的成年雄性大鼠为研究对象，从组织器官的适应性调节及表观遗传改变两种不同机制，观察脑血管及脑组织的程序化改变：采用电镜、离体动脉反应性测定等技术观察成年子代脑动脉结构及功能异常；并且采用放射免疫、RT-PCR、DNA甲基化测定等明确梗死损伤（糖皮质激素）/保护性（脑源性神经营养因子系统）因子表达的变化及相关机制。本课题不仅能丰富"健康与疾病的发育起源学说"，还将揭示生命发育早期母体高脂饮食影响子代脑梗死发生发展的相关机制，为预防脑梗死提供新思路：将干预从成人期提前至生命发育早期。

脑梗死已成为人类致死致残的最主要疾病之一，其发生、发展机制复杂。近年来发现，除亲代遗传及成年生活方式外，生命发育早期不良应激也是重要影响因素。随着我国经济的快速发展，营养过剩导致的问题日趋突出。根据我国传统习惯，孕期及哺乳期妇女营养状况备受关注；抱着“一人吃，两人补”的想法，她们摄入大量的高脂食物。临床及动物研究发现，母体高脂饮食对于个体同样是生命早期不良应激，与子代成年后高血压、脂肪肝、心血管功能受损等慢性疾病发生发展密切相关。我们前期研究首次发现，生命发育早期暴露于母体高脂饮食的成年大鼠，发生脑梗死时，神经组织及功能损伤均显著加重。本项目在此基础上，以生命早期暴露于母体高脂饮食的成年雄性大鼠为研究对象，从组织器官的适应性调节及表观遗传改变两种不同机制，观察脑血管及脑组织的程序化改变：采用电镜、离体动脉反应性测定等技术观察成年子代脑动脉结构及功能异常；并且采用分子生物学、DNA甲基化测定等明确梗死损伤/保护性因子表达的变化及相关机制。项目结果揭示了生命早期暴露于母体高脂饮食对个体成年后脑血管组织及内皮超微结构的影响，以及对脑血管适应性及反应性的程序化作用；引起脑血管重构，进而导致脑梗死发病几率显著上升，而严重程度也显著增加。另一方面，项目证实生命早期母体高脂饮食引起脑梗死损伤（下丘脑-垂体-肾上腺轴等）/保护性因子（脑源性神经营养因子系统等）的改变，增加了个体脑组织对缺血缺氧的敏感程度。本项目还对原有计划进行了扩展，发现生命早期母鼠高脂饮食引起成年子代行为学的长期程序化改变，这可能与其上调成年子代急性应激状态HPA轴功能，而且显著减弱其对反复相同应激的适应密切相关。本课题不仅丰富了“健康与疾病的发育起源学说”，还揭示生命发育早期母体高脂饮食影响子代脑梗死发生发展的相关机制，为预防脑梗死提供新思路：将干预从成人期提前至生命发育早期。