生命早期母体高脂饮食对子代HPA轴的远期效应及其表观遗传机制

With the advance of the developmental origins of health and disease, the long-term influence of maternal diet on offspring health is emphasized. We found for the first time that, high-fat feeding through rat pregnancy and lactation increased the HPA activity in adult offspring, and then worsen the outcomes of ischemic stroke and stress-induced depressive behavior, however, the related mechanisms remain unclear. Based on these findings, this project plans to work on adult offspring of animal fed with high-fat diet during pregnancy and lactation, employing genetic knockout, patch clamp technique and pharmacological principle, with the direction of forward and feedback of the axis, in the areas of neurocircuitry (limbic system) and neurotransmitter (excitatory/inhibitory), on the levels of histological function and electrophysiology, to explore the mechanisms of maternal high fat diet-induced programming of the HPA axis in adult offspring. Furthermore, the epigenetic modification (DNA methylation and histone acetylation) of related genes will be investigated, including its influences, PAK/CREB/MAPK/ERK-DNMT/HAT signalling and related mechanisms. This project will not only improve understanding of the notion early life environment-health interactions and related mechanisms, as well as enriching the hypothesis of developmental origins of health and disease, but also provide a new method to prevent and treat abnormal stress response and related disease such as depressive disorder: bring forward the intervene from the adulthood to early life.

随着“健康与疾病的发育起源学说”的发展，生命早期母体饮食对子代健康的远期效应备受关注。我们研究首次发现孕期及哺乳期母体高脂饮食引起成年子代HPA轴功能亢进，加重脑梗死及应激下抑郁样行为；但其机制尚不清楚。据此，本项目拟以生命早期暴露于母体高脂饮食的动物为研究对象，利用基因灭活、膜片钳及药理学原理等技术手段，从正向调节及负向反馈方向，神经通路（边缘系统）及神经递质（兴奋性/抑制性）层次，在组织功能及电生理水平研究生命早期母体高脂饮食影响子代HPA轴的机制。在此基础上，进一步探索生命早期母体高脂饮食影响子代HPA轴的表观遗传调控（DNA甲基化及组蛋白乙酰化）、PAK/CREB/MAPK/ERK-DNMT/HAT信号通路及相关机理。本项目有助于进一步了解生命早期环境因素与健康效应及其机制，丰富发育起源学说，还将为异常应激反应及相关疾病如抑郁症的防治提供新的思路，即将干预从成人期提前到生命早期。

根据中国传统习惯，作为下一代形成发育的关键时期，孕期及哺乳期妇女营养状况备受关注；抱着“一人吃，两人补”的想法，她们摄入大量的高脂食物。随着“健康与疾病的发育起源学说”的发展，生命早期母体饮食对子代的远期效应备受关注。下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）是神经内分泌系统重要组成部分，在应激反应及多种生理过程中发挥关键作用，与健康息息相关。本项目以生命早期母体高脂饮食的子代动物模型为研究对象，利用长程无创微量采血技术，系统观察成年子代基础状态皮质酮分泌，发现其昼夜分泌模式并未发生改变，但分泌波幅及频率显著增高，提示其HPA轴基础功能亢进。另一方面，生命早期母体高脂饮食导致子代HPA轴对不同类型的应激出现特异性反应：对心理性（束缚）、免疫性应激（LPS）反应亢进，而对代谢性应激（胰岛素所致低血糖）应答并未发生显著改变。此外，生命早期母体高脂饮食引起子代对反复束缚应激的适应性显著减弱，即多次重复束缚应激后HPA轴仍保持高应答水平。我们利用miRNA测序及生信分析筛选可能参与HPA调控的靶基因。在此基础上，从正向调节及负向反馈两个方向，在神经通路及神经递质层次，探索验证生命早期母体高脂饮食程序化调控子代HPA轴的机制：明确杏仁核、海马、室旁核等核团及其相应CRF和GR等神经递质系统的程序化改变参与了生命早期母体高脂饮食对子代HPA轴基础及应激状态功能的调控。我们进一步研究发现，相关基因表观遗传修饰改变可能参与HPA轴功能的调控。与此同时，我们对项目进行扩展，发现生命早期母体高脂饮食可跨代影响子代海马依赖的学习记忆能力，中枢胰岛素抵抗可能在其中起着重要作用。本项目有助于进一步了解生命早期环境因素与健康效应及其机制，还将为异常应激反应及相关疾病如抑郁症的防治提供新的思路，即将干预从成人期提前到生命早期。