补体蛋白C1q促进小胶质细胞激活介导神经突触丢失在NPSLE中的作用机制

Neuropsychiatric lupus (NPSLE) is an important factor for poor prognosis in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). NPSLE symptoms often appear before systemic pathological changes, suggesting the existence of early onset pathogenic factors in the brain. The abnormal high expression of C1q in the brain not only activates microglia, but also is closely related to the abnormal synaptic structure in a variety of neurological diseases. Therefore, the regulation of C1q on microglial synaptic-pruning activity is one of the hotspots in the study of nervous system diseases. Our previous studies have found that neuropsychopathological abnormalities, increased C1q expression in the brain and microglial activation with decreased synaptic density occurred in SLE mice at the early stage of the disease. Moreover, C1q neutralizing antibody treatment can alleviate behavioral abnormalities in SLE mice. However, how C1q regulates microglia activity and thus mediates the pathogenesis of NPSLE remains unclear. In the present study, we intend to investigate the regulatory effects of C1q on microglia- mediated synaptic-pruning with MRL-lpr prone NPSLE mice in vivo and in vitro. We propose that C1q involves the pathogenesis of NPSLE via regulating microglia synaptic-pruning activation. These findings will give us an insight into the potential of C1q in the neuroprotection of NPSLE.

神经精神狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）患者不良预后的重要因素。NPSLE症状多出现在系统性病理改变之前，提示脑内存在早发致病因素。C1q在脑内异常高表达不仅能激活小胶质细胞，而且与多种神经系统疾病中突触异常密切相关。因此，C1q对小胶质细胞突触修剪活性的调控是神经领域研究的热点之一。申请者前期研究发现MRL-lpr小鼠病程早期即出现神经精神行为学异常、脑内C1q表达升高、小胶质细胞活化伴突触蛋白密度降低；且C1q中和抗体能缓解SLE小鼠的行为学异常。但C1q如何调控小胶质细胞活性，进而介导NPSLE发病的机制仍不清楚。本项目拟在前期工作基础上，应用MRL-lpr自发NPSLE小鼠，在动物、细胞和分子水平研究脑内C1q对皮层、海马脑区小胶质细胞神经突触修剪功能的调节机制；阐明C1q在NPSLE中的作用。研究成果不仅有助于完善NPSLE病因学说，而且可为治疗NPSLE提供新思路。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种难以治愈的自身免疫性疾病，40-90% 的患者会出现神经精神表现，表现为焦虑、抑郁和认知障碍等，称为神经精神狼疮（NPSLE）。既往观念认为NPSLE是系统性免疫持续激活累及中枢神经系统（CNS）的后果，然而，针对这些认识的治疗（免疫抑制剂及激素）并不能遏制病情进展，长期使用还易产生多种不良反应。研究表明，神经症状多出现在SLE病程早期，提示脑内早发致病因素的存在。靶向这些因素的发现，是深化疾病认知和治疗学突破的关键。补体蛋白C1q是经典补体信号的启动因子。最近研究发现脑内C1q具有独特的生物学功能，可以调控小胶质细胞对神经突触的修剪，对神经环路的精准发育及衰老、阿尔茨海默病、精神分裂症等病变过程中的突触丢失至关重要。但对于其在NPSLE中的效应，仍然知之甚少。.在本项目中，研究人员首先发现MRL/lpr自发狼疮小鼠病程早期出现焦虑和抑郁样行为，海马和皮层的小胶质细胞激活。通过生物信息学、体视学、药理学等手段，发现小胶质细胞对神经突触的吞噬修剪介导突触丢失是NPSLE发病的关键。进一步证明，小鼠海马C1q水平升高、且多定位于突触末端。中和抗体阻断C1q信号可缓解狼疮小鼠的神经损伤。提示小胶质细胞突触修剪和C1q信号共同参与NPSLE的发病。除了小胶质细胞修剪外，突触结构或神经元内在电活性的改变也参与突触密度的调节。但是，对于神经元如何与小胶质细胞沟通并协同调控突触丢失，仍然知之甚少。研究人员发现NPSLE小鼠神经元Nr4a1信号减弱导致突触骨架蛋白异常，作为桥梁信号促进C1q的突触定位，并被活化的小胶质细胞识别吞噬。.基于项目的实施工作，已在国际学术刊物发表SCI论文4篇（中科院1区且影响因子>10分）；其中代表性工作在STTT（中科院一区/IF:38.104）发表。工作首次揭示神经元Nr4a1异常在调控C1q-小胶质细胞“突触修剪”中的主动作用。为狼疮脑损伤及相关疾病的早期干预提供了新策略及新靶点。