TGFbeta在神经退行性病变诱导的小胶质细胞激活中的调控机制及作用

Microglial activation has been widely observed in many neurodegenerative disorders, and has been known for exerting important roles in the onset and progression of these disease conditions. However, the mechanism, as well as the pathophysiological function, underlying the microglial activation in neurodegeneration remains to be fully understood. Our research group has recently discovered that in the model of neurodegeneration induced by traumatic optic nerve injury, TGFbeta derived from microglia has a key role in regulating the activation of themselves and also the progress of neural repair. Based on our existing results, this project is aimed to understand function and regulatory mechanism of TGFbeta in the microglial activation during neurodegeneration. The research work will be carried out following the specific aims: (1) Function of TGFbeta in the microglial activation during neurodegenerative process; (2) Regulatory mechanism of microglial TGFbeta signal; (3) Pathophysiological function and mechanism of microglial TGFbeta signal in neural repair. This research project will significantly advance our knowledge on the microglial functions in neurodegeneration, and at the same time, provide a novel entry point of targeting the microglial activation for treatment of neurodegenerative disease.

小胶质细胞激活广泛存在于神经系统退行性疾病中，在病理过程的发生和发展中有着重要功能。然而，神经退行性病变诱导的小胶质细胞激活的调控机制及其病理作用仍有待全面深入阐明。申请人课题组在最新研究中，利用创伤性损伤引发的视神经退行性病变为模型，开始揭示小胶质细胞来源的TGFbeta信号在其自身激活及神经损伤修复中关键性的调控功能。基于已有工作基础，本申请项目将着重探索TGFbeta在小胶质细胞激活中的调控机制及病理作用，具体研究将围绕以下三个方面展开：1、TGFbeta在神经退行性病变诱导小胶质细胞激活中的调控功能；2、调控小胶质细胞TGFbeta表达的分子机制；3、小胶质细胞来源TGFbeta在神经损伤修复中的病理作用及机制。本申请项目研究成果将有力推动对于小胶质细胞参与神经系统疾病特别是神经退行性疾病病理过程的深入理解，同时为通过靶向小胶质细胞治疗神经系统疾病的药物研发提供新的切入点。

各类神经退行性病变及相关神经炎症中广泛存在小胶质细胞活化，这一现象在疾病的发生和发展过程中起到关键作用。虽然领域中以往已有大量研究，但是神经退行性病变条件下小胶质细胞激活的核心分子调控机制却有待全面阐明。针对这一研究空白和关键科学问题，本项目研究在国家自然科学基金-面上项目的支持下，通过整合小鼠疾病模型、全组织三维荧光成像技术、神经生物学、免疫学、基因组学等多学科手段，系统性探索了创伤性损伤诱发中枢神经系统轴突退行性病变中小胶质细胞激活的全新机制：（1）证明两个核心转录因子IRF8和PU.1在小胶质细胞活化中发挥协同转录调控，并且IRF8或PU.1的小胶质细胞特异性基因敲除能够显著减缓神经炎症。（2）发现IRF8和PU.1通过直接结合TGFbeta基因位点中启动子区域，直接调控小胶质细胞TGFbeta的自分泌/旁分泌。（3）揭示TGFbeta下游受体TGFbR2信号在小胶质细胞活化、增殖、吞噬等重要功能中均起到不可或缺的作用。上述研究成果推动了对于小胶质细胞参与神经系统疾病特别是神经退行性病变的深入理解，并为小胶质细胞介导神经炎症的干预提供了新的靶点。部分研究成果已发表于Protein Cell，其他研究成果正在整理投稿中。..与此同时，作为本项目的相关研究延伸，探索了神经退行性病变的全新病理机制：（1）利用先进的全组织三维荧光成像技术，在领域内首次观察了创伤性损伤、化疗损伤、代谢疾病、急性炎症等条件下肢体、骨髓、肝脏、肠道等器官中神经退行性病变的三维病理过程，研究成果发表于Cell Research、Cell Metabolism、Protein Cell等主流学术期刊。（3）在领域中首次观察到神经退行性病变与神经元细胞内代谢状态的内在关联，为治疗神经退行性病变开拓全新视角，研究成果发表于国际权威学术期刊Nature。 ..综合以上，本项目工作按计划顺利结题，取得多项重要研究成果，阐明了神经退行性病变中小胶质细胞激活及相关病理过程的全新分子机制。