肺癌前病变-不典型腺瘤样增生病变中杂合性缺失和抑癌基因异常甲基化表达的研究

对肺癌前病变的分子机制进行深入研究，有助于肺癌的预防和诊治。不典型腺瘤样增生(AAH)是肺腺癌的癌前病变。本项目以手术切除的肺(腺癌)标本中获得的AAH病变为研究对象，腺癌及癌旁正常组织作对照，对肺腺癌发生和进展过程中两个重要的分子生物学异常事件-微卫星杂合性缺失(LOH)和抑癌基因启动子区5'端CpG岛异常甲基化进行分析和检测。首先确定AAH病变中染色体3q相关微卫星位点的LOH高频区域，进一步通过定位候选克隆策略和生物信息学技术筛选与AAH病变相关的候选抑癌基因。最后检测LOH高频区内候选抑癌基因启动子区CpG岛异常甲基化，明确异常甲基化的发生是否为导致染色体等位基因发生杂合性缺失的前提原因。进而找出易于向腺癌转化的AAH分子特征，为AAH的分子诊断、临床治疗及有针对性的研究化学干预措施提供有力的理论依据，从而达到逆转AAH向肺腺癌进一步发展的目的。

不典型腺瘤样增生（AAH）被认为是肺腺癌（AC）的癌前病变。AAH的主要组织学特征是沿肺泡壁的单排非典型上皮细胞进行非侵入性传播，由世界卫生组织（WHO）定义其病灶内的“直径通常小于5mm”。非典型细胞可显示Clara细胞、肺泡II型细胞或柱状细胞表型的特征，其细胞胞体和细胞核比细支气管肺泡癌（BAC）的小。AAH在因原发性肺癌切除的肺组织中是最常见的，而在肺良性肿瘤或肺转移癌组织中很少见。AAH发生率的统计数据是从9.3％到21.4％的因原发性肺癌行肺切除的病例中引述的，而因良性或转移性疾病移除肺部的4.4％到9.6％的病例中产生AAH。AAH可为多病灶，经常与BAC和/或AC并存，但也可能与鳞状细胞癌有仅较少联系。细胞增殖、p53蛋白过表达、K-ras基因突变、克隆和LOH的研究调查分析表明，AAH可能是假定的肺腺癌的癌前病变。一项研究表明，高等级的AAH可能不只是一种癌前病变，而是BAC或AC的早期存在形式。在本研究中，我们通过D-环线粒体DNA（mtDNA）测序，并在7个不同的微卫星位点寻找LOH试图评估AAH和相应的癌之间的克隆关系。