基于微射流喷雾干燥技术制备缓控释微粒的成型及释药机理研究

Drug delivery via microparticles benefits from both the protection of the encapsulated drug from hazardous conditions and controlled drug release. However microparticles prepared by conventional methods generally display heterogeneous properties, leading to poor repeatability and predictability of the particles’ drug release behaviors and difficulty in exploring the related particle formation and drug release mechanisms. In this project, a special designed micro-fluidic jet spray drying technique is employed for the production of uniform microparticles for controlled release applications. Design of experiments and multivariate data analysis are used to identify important process parameters and to help elucidate the particle formation mechanisms. The drug release mechanisms are well studied by estalishing the method for single particle dissolution measurement and correlations between drug characteristics of individual particles and mult-particlulate formulations. This project aims to develope the protocol for particle design and assembly via micro-fluidic jet spray drying technique for the production of uniform microparticles with desirable and easily predictable physicochemical properties and controlled release functionalities.

微粒作为新型药物载体，在保持药物活性及改善药物的体内释放和吸收速度等方面具有多重优势。传统微粒制备方法制得的微粒往往存在性质不均一的问题, 直接影响微粒缓控释制剂的释药重现性和可预测性，并对微粒成型及释药机理的研究提出了挑战。本项目基于微射流喷雾干燥技术探索均一、可控缓控释微粒的制备方法，结合试验设计与多元统计分析方法解析微射流喷雾干燥过程中的微粒成型机理及影响微粒性质的关键处方/工艺参数。并通过建立单微粒释药特征研究方法，分析单微粒与微粒群释药行为的相互关系，阐明微粒的释药机理。以期通过本项目的实施，建立基于微射流喷雾干燥技术制备性质均一、成型机理明确、释药可控缓控释微粒的方法。

口服缓释微粒给药系统是一种根据给药剂量将若干缓释微粒组合而成的多元给药系统，具有缓释性和释药可调控性好等优点。通过对微粒单元进行合理组合，还可以开发多种缓释微粒制剂，从而简化生产工艺，优化药物疗效。但由于传统微粒制备技术难以对微粒的粒径和均一程度进行控制，使得工业生产中各批次微粒的性质、性能出现差异，导致产品质量不稳定。课题组前期研究中开发了将均一微液滴生成喷嘴与喷雾干燥法相结合制备均一微粒的微射流喷雾干燥技术，在保证微粒均一可控的同时实现了一步式的微粒制备。但是，该技术在药物制剂领域的应用尚处在初始阶段。本研究选用水溶性药物盐酸坦洛新为模型药物，解析微射流喷雾干燥缓控释微粒制备过程中影响微粒性质的关键处方/工艺因素，探究微粒的成型机理及相应缓控释制剂的释药性能调控方法，并通过临床药动学研究考察了制备缓控释制剂的单次给药药动学特征。研究发现通过微射流喷雾干燥技术可制备具有不同缓释作用的载药微粒，并提高含量均一度。载药微粒的释药性能与载体材料及工艺参数密切相关。同时选用维生素B12为模型药物，进行了多组分VB12缓释微粒给药系统体外释放模型的建立和验证。研究发现所选择的速释微粒组分的溶出符合Weibull模型，缓释微粒组分的释放符合Ritger-Peppas模型，将以上两种组分按一定比例混合得多组分微粒给药系统，建立其体外释放模型，其实测累积释放曲线与预测累积释放曲线一致性较好（R2> 0.98, f2>50）。通过建立多组分VB12缓释微粒给药系统的体外释放模型，可以灵活、定量地调控药物释放，从而获得理想的释放效果，为后续研究中以该系统为基础进行的多种制剂开发奠定了基础。相关研究成果”On developing a novel mixed unit microparticle system for controlled release” 发表在JCR二区杂志《Drying Technology》,项目负责人为共同通讯作者。