穹窿电刺激对颞叶癫痫大鼠异常学习记忆相关神经网络的调节作用研究

Deficits in cognitive abilities, such as the impairment of learning and memory, seem to be progressive during spontaneous recurrent seizure evolution in patients with temporal lobe epilepsy (TLE). Structural and functional magnetic resonance imaging (MRI) showed damages in grey and white matters with disrupt functional networks. Fornix-Deep brain stimulation (DBS) is reported not only to be benefit for reducing seizures, but also could promote the ability of learning and memory in TLE patients. However, its underling mechanisms are still unclear. The present study plans to establish chronic TLE rat model, and observe different types of TLE-induced memory deficits. 7.0 T Magnetic resonance imaging (MRI) is used to collect the functional and structural signals. By investigating regional cerebral blood flow, functional network connectivity and integrity of fiber tract, we aimed to observe the memory-deficit associated brain regional dysfunction and impaired network connectivity, and also the repair effect induced by fornix-DBS treatment in different time-points after DBS. Furthermore, immunohistochemical methods and western blotting are used on the important areas on basis of the above findings to evaluate the neuronal morphology, apoptosis and neurogenesis, in order to provide evidence to explore the underling mechanism on fornix-DBS-induced neuro-recovery in TLE rats. The present study offers new explanations for the clinical fornix-DBS in treating TLE-induced memory deficits，and gives evidences for the individual treatment of DBS practice.

颞叶癫痫（TLE）患者多随病情进展存在学习记忆障碍，并伴有脑网络结构及功能异常。临床研究发现穹窿电刺激不仅明显缓解抽搐发作，还可改善TLE患者的学习记忆能力，其机制可能与促进海马齿状回细胞新生，激活学习记忆相关核团功能活性有关，但目前仍缺乏穹窿电刺激对TLE异常神经网络调节的研究。本研究通过7.0 T小动物磁共振对麻醉状态下的TLE慢性期大鼠的脑功能及结构信号进行采集，以脑区血流量、脑网络功能连接度及白质纤维束完整性为主要研究指标，结合其学习记忆行为学表现及重要核团的神经元形态、新生及凋亡等分子、细胞学水平证据，寻找TLE慢性期大鼠异常学习记忆相关的神经网络损伤基础。在此基础上，对TLE慢性期大鼠进行穹窿电刺激，探讨其对TLE异常学习记忆相关神经网络的调节作用。从而，为穹窿电刺激治疗TLE所致学习记忆障碍的临床应用提供理论基础，进而为DBS的临床个体化治疗提供靶点选择的理论依据。

颞叶癫痫（TLE）患者多随病情进展存在学习记忆障碍，并伴有脑网络结构及功能异常。临床研究发现穹窿电刺激和内嗅区电刺激均可改善TLE患者的学习记忆能力，但其神经调节机制可能不同。目前仍缺乏脑深部电刺激对TLE异常神经网络调节机制的研究。.本研究通过7.0 T小动物磁共振对麻醉状态下应用匹罗卡品造模的TLE慢性期大鼠的脑功能和结构信号进行采集，以脑网络连接度、灰质体积和微结构参数为主要研究指标，结合其学习记忆行为学表现，寻找TLE慢性期大鼠学习记忆相关的神经网络损伤基础。在此基础上，对TLE慢性期大鼠进行穹窿或内嗅区电刺激，探讨其对TLE异常学习记忆相关神经网络的调节作用。.本项目研究显示，TLE慢性期大鼠在空间记忆、物体记忆及情景记忆方面均存在损伤，海马灰质体积明显减少，海马功能网络异常主要表现为功能连接减弱的趋势，海马功能网络内部的连接减弱与空间位置记忆损伤密切相关，而海马网络与其他功能网络的连接度异常与空间及物体记忆均有相关性。针对多个学习记忆相关的脑区研究发现，TLE慢性期大鼠内侧前额叶、海马、杏仁核及内嗅区均存在微结构参数异常，且上述脑区间功能连接亦有所改变，表现为内侧前额叶与海马功能连接度代偿性增强，而海马与杏仁核功能连接减弱。在接受短时内嗅区电刺激后，TLE大鼠海马DG区cFos表达有增加趋势，同时海马CA1区突触相关蛋白表达增加，海马DG区及前额叶皮层的BDNF水平显著上升。.本项目目前研究结果提示，TLE慢性期大鼠存在学习记忆相关脑网络的灰质结构及功能网络连接度损伤，脑深部电刺激可通过调节突触相关蛋白、神经营养因子进而调节突触可塑性，达到改善学习记忆的作用。此外，匹罗卡品TLE大鼠的脑网络异常模式与TLE患者较为类似，可在TLE疾病机制和临床治疗的脑影像研究中作为理想动物模型应用。