基于“无铜点击化学”的可注射水凝胶的制备及其在肝癌介入治疗中的性能研究

Injectable hydrogels that solidify rapidly in vivo have great potential for applications in the biomedical fields. Driven by the release of ring tension, the 1,3-dipolar cycloaddition reaction of cyclooctynyl and azido groups is highly active. No need of toxic copper catalysts, the reaction can take place rapidly in a physiological environment and thus is named "copper-free click" reaction. In the current project, we design and plan to synthesize two kinds of PEG derivatives with multiple cyclooctynyl and azido groups, respectively. Upon mixation in an aqueous solution, they react fast with each other to form a crosslinked network of hydrogel. This type of hydrogel has excellent biocompatibility and biodegradability. The gelation speed, porous structure, mechanical properties, degradation rate can be tuned by changing the functionality of the PEG derivatives, linkage type, and the ratio of the two components. Therefore, it is expected to be applied as drug controlled release systems, tissue repair scaffolds, and vascular embolization agents. An embolic agent with multiple functions such as vascular embolization, chemotherapy, hyperthermia, and MRI contrasting is prepared for interventional therapy of liver cancer, by further incorporation of magnetic nanoparticles, drug-loading polymeric micelles, and anti-cancer drugs in the gel system.

能在生物体内快速固化的可注射型水凝胶在生物医用领域有非常广阔的应用前景。得益于反应过程中环张力的释放，环辛炔基与叠氮基的环加成反应无需有毒的铜类催化剂，且不受羟基、羧基、氨基等的影响，在生理环境下即能快速进行，被称为"无铜点击"反应。利用该反应，本项目设计了两类分别带有多个环辛炔基和叠氮基的聚乙二醇（PEG）衍生物，它们在水溶液中混合后快速交联反应而凝胶化。这类水凝胶具有优良的生物相容性和生物可降解性，且凝胶化速度、微孔结构、机械强度、降解速度等性能可通过改变PEG衍生物的官能度、连接单元的种类、配比等进行调节，可望应用于药物控制释放系统、组织修复用支架材料、血管栓塞剂等领域。在该凝胶体系中进一步引入磁性纳米粒子、载药聚合物胶束、抗癌药物等，制备出具有血管栓塞、化疗、热疗和磁共振造影等多重功能的肝癌介入治疗用栓塞剂，通过动物实验评测其疗效。

能在生物体内快速原位固化的可注射型水凝胶可以通过微创的方式将凝胶前体溶液注射到体内之后再固化成形，在近些年来得到了广泛地关注。。得益于反应过程中环张力的释放，环辛炔基与叠氮基之间的环加成反应无需有毒的铜类催化剂，且不受羟基、羧基、氨基等的影响，在生理环境下即能快速进行，被称为“无铜点击”反应。利用该反应，本项目设计合成了一系列分别带有两个或多个环辛炔基和叠氮基的聚乙二醇（PEG）衍生物，它们在水溶液中混合后通过环张力促进的叠氮-炔环加成（SPAAC）反应而能在生理条件下快速交联凝胶化。小鼠皮下注射试验和兔耳动脉注射试验均表明，凝胶前体混合物在体内能够在几分钟之内原位固化，因而具有可注射性。体外细胞培养和体内注射试验结果显示这类水凝胶具有优良的生物相容性和生物可降解性，且凝胶化速度、微孔结构、机械强度、降解速度等性能可通过改变PEG衍生物的官能度、连接单元的种类、配比等进行调节，可望应用于药物控制释放系统、组织修复用支架材料、血管栓塞剂等领域。鉴于PEG水凝胶的强度一般较低，并且需要在较高浓度下才能形成稳定的水凝胶，本项目还设计合成了通过PEG交联的天然糖类高分子可注射水凝胶。环辛炔修饰的透明质酸与叠氮修饰的PEG构成的可注射型HA/PEG杂化水凝胶能在低浓度下快速成胶，具有良好的弹性和韧性、优异的生物相容性，有望成为一种新型的整形美容填充材料，在三维细胞培养、组织支架和药物控释体系等生物医学领域也具应用潜力。