p53负调控因子CCDC106在乳腺癌发生中的作用

抑癌基因p53的突变和功能失活与大多数肿瘤的发生、发展密切相关。p53的负调控因子，如MDM2、HCCR2等在细胞中的过表达可使p53功能失活，从而导致癌症发生。我们发现一个新的p53负调控因子-CCDC106。该蛋白与p53蛋白相互作用并促进p53蛋白的降解。该基因在人类乳腺癌组织中表达量高，而在癌旁的正常乳腺组织中表达低。我们在细胞水平上证明过量表达CCDC106基因有明显的刺激细胞增殖的作用，很可能是一个癌基因。本项目拟进一步在动物水平上系统研究CCDC106基因在乳腺癌发生中的作用。在裸鼠中检测CCDC106能否致瘤；建立在乳腺中高度表达CCDC106的转基因鼠系，利用此转基因鼠模型研究CCDC106基因对乳腺发育、乳腺癌发生和转移的影响；利用基因芯片筛选CCDC106靶基因，为进一步理解乳腺癌发生的分子机理、寻找新的乳腺癌诊断和治疗靶点打下基础。

抑癌基因p53的突变和功能失活与大多数肿瘤的发生、发展密切相关。我们前期的研究发现CCDC106是p53的一个负调控因子，它通过与p53相互作用从而促进p53蛋白的降解。CCDC106基因在人类乳腺癌组织中表达高。细胞学实验表明，过量表达CCDC106基因有明显的刺激细胞增殖的作用。因此，我们预期的结果是在小鼠乳腺中过表达CCDC106基因会导致乳腺癌发生。本项目中，我们采用裸鼠实验和转基因小鼠实验在动物水平上研究CCDC106在癌症发生、发展中的作用。结果表明，过表达CCDC106基因的转基因小鼠没有出现肿瘤，但裸鼠实验表明过表达CCDC106基因可以促进肿瘤的生长。我们进一步研究发现，CCDC106蛋白与p53蛋白的相互作用受CDK的影响，只有在细胞分裂期的中期和后期，CCDC106被CDK磷酸化后，才与p53相互作用，在细胞周期的其它阶段CCDC106与p53不能相互作用。利用数字基因表达谱分析结果表明，CCDC106过表达显著影响细胞周期相关的基因表达。这些结果表明CCDC106可能通过与p53相互作用影响细胞周期，促进细胞增殖和肿瘤生长。另外，我们筛选了调控p53功能的蛋白因子和miRNA。发现ZCCHC10、AP-2β可与p53蛋白相互作用，并促进p53的转录激活活性，而THAP8与p53蛋白相互作用则抑制p53活性；miR-1233、miR-762、 miR-138、miR-199、miR-3184和miR-4269等miRNAs可以显著抑制p53蛋白的表达。p53和它的负调控因子PA28γ和αB-crystallin构成反馈调控，p53增强PA28γ和αB-crystallin基因的转录；而PA28γ和αB-crystallin抑制p53蛋白的活性。这些结果不仅揭示了CCDC106在乳腺癌发生发展中的作用，并为阐明p53蛋白在癌症发生、发展中的作用机制、寻找新的癌症诊断和治疗靶点打下了基础。