采用近亲婚配特殊家系进行常染色体隐性遗传NSMR致病基因的定位与克隆

Non-specific mental retardation（NSMR） is a neuropsychiatric disease which presents simple mental retardation and lack of social adaptability. In China, 1.1~5.0% of total population are suffering from serious mental retardation, because of huge economic and mental burden from society and family. As NSMR has no effective treatment methods, the genetic prenatal diagnosis and prevention appear to be especially important. But only seven NSMR genes were cloned so far because of the limitation of traditional linkage analysis in recessive genes cloning. We have selected 4 consanguinity families with NSMR, used whole exome sequencing and filtering data analysis of possible pathogenic SNVs. High density SNP chip was then used to analyze the family members to get the homozygous region, which effectively reduced the number of SNVs. Using the SIFT and POLYPHEN software, SNVs were screened to determine a candidate pathogenic SNV, and ultimately cloning genes. Then protein functional research provided patients with accurate diagnosis, and promised for a new theoretical basis of clinical intervention and disease treatment.

非特异性精神发育障碍（NSMR）是以单纯性智力低下和社会适应能力不足为主要临床表现的一类神经精神性疾病，在我国的重症患者约占人口总数的1.1‰～5.0‰，为社会和家庭带来巨大的经济负担和精神负担。由于NSMR无有效的治疗方法，所以通过遗传学产前诊断和预防显得尤为重要，然而迄今为止在常染色体上仅克隆了7个NSMR致病基因，主要原因是传统连锁分析方法对克隆隐性致病基因存在一定的局限性。本课题拟采用4例近亲婚配导致NSMR的特殊材料为研究对象，通过全基因外显子捕获测序和数据过滤分析获得可能致病的SNV，再对家系各成员进行高密度SNP芯片全基因组扫描和分析获得纯合子区域，从而有效地缩小SNV的范围，之后进一步采用SIFT、POLYPHEN等软件对筛选的SNV突变进行分析确定候选致病SNV，最终定位克隆致病基因，并对其进行初步功能研究，为该病的临床干预、治疗和预防提供新的理论依据。

精神发育障碍是由遗传、环境等诸多因素所引起的一类神经精神性疾病，在我国的精神发育障碍重症患者约占人口总数的1.1‰～5.0‰。其中非特异性精神发育障碍表现为单纯性智力低下和社会适应能力不足，具有很强的遗传异质性，目前超过70个与此疾病相关的基因被克隆。本课题拟采用近亲婚配导致智力低下的特殊材料来进行致病基因的定位与克隆。主要研究内容是对9个智低家系（含项目实施期间收集的5个家系）进行遗传学的检测和分析。根据每个家系的具体情况，项目完成了5个家系染色体核型分析、5个家系CNV分析、2个家系针对FMR1基因的Southern blot分析、1个家系MLPA分析、4个家系的常见智障基因（169个基因）的筛查、4个家系外显子组检测和分析。结果共有4个家系查明致病突变并明确诊断，分别为：SIL1 基因突变所致Marinesco-Sjogren syndrome、BBS12基因突变所致Bardet-Biedl syndrome、染色体7q11.23区域1.3M重复所致7q11.23重复综合征、染色体Xq28区域370k重复所致Lubs X-linked Mental Retardation syndrome。项目研究结果对家族中患者的临床诊断和治疗有重要的指导意义，特别是对于病因明确的家系，可以通过产前诊断预防家族成员再生育智低患儿，减少出生缺陷，减轻家庭及社会负担。本项目虽没有发现新的致病基因，但是研究结果提示遗传学检测在智低患者的病因学诊断方面具有重要意义，其不仅能够对智低患者进行精准的诊断，而且能为患者的临床干预、治疗和预防提供重要依据。