有氧运动改善睡眠呼吸暂停综合征模型小鼠阻力血管功能的分子机制探讨

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is the first cause of secondary hypertension, and no age, gender, genetic differences，shows intractable in its clinical characteristics. Research confirms aerobic exercise lower blood pressure in patients with OSAS, but the mechanisms still unclear. Mesenteric artery plays an important role in blood pressure regulated. Chronic intermittent hypoxia is well known as the ideal model for mimicking OSAS. Sodium/calcium exchanger-1(NCX1) is a cation transporter protein in smooth muscle cell. This study use NCX1 transgenic mice, and established the model of OSAS, then intervention with aerobic exercise. The purpose of this study to investigates to explain OSAS induce the function changes of the mesenteric artery relationship with sympathetic receptor and its subtypes, NCX1 and endothelial transient receptor potential vanilloid-4 regulate signals of calcium ion concentration, and the effects of aerobic exercise intervention for the regulation signal. By studying this project, it has important significance to provide theoretical and experimental evidence and clinical guidance for treatment methods and related drug target screening improves resistance arteries dilatation function in patients with OSAS.

睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是继发性高血压的首位病因，且无年龄、性别和遗传差异，临床治疗具有顽固性特点。研究证实运动可调节OSAS患者血压，但机理不清。肠系膜动脉在血压调节中起关键作用。慢性间歇缺氧是模拟OSAS公认的理想模型。钠钙交换体-1（sodium/calcium exchanger1, NCX1）是血管平滑肌细胞阳离子转运蛋白。本课题应用血管平滑肌NCX1转基因小鼠，建立OSAS模型，通过有氧运动干预，探讨OSAS模型小鼠肠系膜动脉交感神经受体及其亚型和NCX1调控信号以及内皮细胞瞬时受体电位香草酸亚型4调控钙离子变化的分子机制与血管功能变化的关系及其有氧运动干预的效应；通过本课题的研究，将为OSAS患者改善阻力血管舒张功能的临床治疗方法和关键药物靶点筛选提供理论和实验依据及临床指导意义

背景：睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是继发性高血压的首位病因，且无年龄、性别和遗传差异，临床治疗具有顽固性特点。因此，预防和治疗OSAS及其并发症现已成为全球最具挑战性和亟待解决的的热点问题。研究证实运动可调节OSAS患者血压，但机理不清。主要研究内容：本课题应用血管平滑肌NCX1转基因小鼠，探讨NCX1基因敲除和基因过表达对小鼠血压及血管肌源性反应，血管平滑肌钙浓度的变化及收缩和舒张功能的改变。通过建立OSAS动物模型，采用有氧运动干预，进一步探讨OSAS模型状况下，正常及NCX1转基因小鼠肠系膜动脉功能变化的分子机制及其有氧运动干预的保护效应。重要结果：在血管平滑机NCX1基因敲除和基因过表达转基因小鼠中，血压分别降低或升高约10mmHg。在苯肾上腺素预收缩的血管平滑肌NCX1基因敲除小鼠动脉中，ACh诱导的血管舒张效应明显减弱，同时，SNP和8-Br-cGMP诱导的血管舒张反应显著降低。但在血管平滑肌NCX1基因过表达小鼠动脉中，ACh, SNP和cGMP激动剂诱导的血管舒张效应显著增强。此外，NCX1基因过表达股动脉血管平滑肌基值[Ca2+]CYT升高，SNP诱发的Ca2+信号增强。研究证实，慢性间歇缺氧模拟OSAS导致野生型小鼠(C57BL/6J)肠系膜动脉肌源性反应(myogenic reactivity)显著降低(P<0.05)。内皮依赖的和非内皮依赖的血管舒张功能紊乱和血压升高(P<0.05)，尤其是把离体灌流的肠系膜动脉压力降低到30mmHg或增加到110mmHg时，血管内皮依赖的舒张能力进一步恶化。而且，慢性间歇缺氧导致笨肾上腺素收缩能力下降，低压和高压下PE收缩性显著降低(P<0.05)。有氧运动可改善NCX1基因敲除后导致的血管舒张功能紊乱，并可增加血管NCX1下游调控蛋白cAMP的表达，进而改善血管舒张功能。科学意义：研究证实血管平滑肌NCX1是拟为降低OSAS导致的高血压的有效作用靶点，此方面的深入研究将为睡眠呼吸暂停综合征的预防和治疗开辟新的思路。通过本课题的研究，将为改善OSAS患者阻力血管舒张功能和降低血压的临床治疗方法和关键药物靶点筛选提供理论和实验依据及临床指导意义。