MBD1甲基化调控对胰腺癌干性特征影响的实验研究

胰腺癌具有生长快、易转移、化疗耐药、预后差的生物学特性。研究表明，胰腺癌干细胞的存在是胰腺癌高恶性表型的根源。因此，如果能够影响胰腺癌的干细胞特性（即干性特征），理论上就可改变胰腺癌恶劣的生物学表型。我们前期研究发现:(1)甲基化结合域蛋白MBD1在胰腺癌中高表达；(2)MBD1与胰腺癌的生长、转移、耐药有关；(3)调控MBD1可逆转与肿瘤干细胞密切相关的上皮-间质转化（EMT）过程。因此，调控MBD1也就有可能影响胰腺癌的干性特征。本研究利用我们前期得到的具有"干性特征"的胰腺癌细胞作为研究平台，以MBD1作为DNA甲基化调控靶点，观察MBD1甲基化调控对胰腺癌细胞干性特征的影响，并对其具体机制进行初步研究。期望证实以下设想：通过调控DNA甲基化，可以影响胰腺癌干性特征、改善其预后。并为进一步解决胰腺癌治疗的临床难题提供思路和研究基础。

本研究项目基于DNA甲基化调控可影响胰腺癌干性特征的推断，以前期获得的具有干性特征的胰腺癌CD44+CD24+细胞作为研究平台，以MBD1基因作为DNA甲基化调控的靶点。主要研究计划内容：1）观察MBD1甲基化调控对胰腺癌干性特性的影响。2）初步分析MBD1甲基化调控影响胰腺癌干性特征的机制。本课题按照研究计划和内容，成功获得胰腺癌干性细胞株，并发现MBD1可以通过甲基化调控胰腺癌干性特性，同时，我们还创新性的获得了具有干性特性的胰腺癌高淋巴结转移细胞系。进一步机制研究发现，MBD1可能通过影响上皮间质转化、甲基化调控microRNA的表达等影响胰腺癌干性特性。在研究和分析调控胰腺癌干细胞可能机制的同时，我们还发现Caveolin-1，RAS/RAF/MEK/ERK通路的活化和FBW7抑癌基因功能的失活可能与胰腺癌干性特性相关.MBD1作为甲基化调控基因，可影响胰腺癌的干性特征，为胰腺癌的治疗提供新的分子靶点和研究线索。