基于sigma-1受体的新型神经痛药物研究

Neuropathic pain is a worldwide medical challenge, which has complicate pathogenesis and is difficult to cure. Currently, it lacks of safe and effective clinical drugs in medical applications. Sigma-1 receptor is an unique receptor, mainly involving in the regulation of neural activity and participating in the signal transduction of cells. Sigma-1 receptor as the target for anti-neuropathic pain drug research is an important direction of new neuropathic analgesics. In this project, we aim to develop a new type of Sigma-1 receptor antagonist as neuropathic analgesics through the computer aided drug development (CADD) and classic medicinal chemistry theory, promote the synthesis of new compounds, establish a systematic Sigma-1 receptor antagonist neuropathic analgesics activity evaluation platform. Evaluation of both in vitro and in vivo activity of new compounds and preliminary safety will be conducted, which lead to exploring the quantitative structure-activity relationship. Finally, optimization for certain drug molecules into medicinal pilot structures will be carried out.This project provides a strong theoretical and experimental basis for innovative drug research.

神经痛是一个世界性的医学难题，目前还缺少安全、有效的神经痛治疗药物。寻找新的治疗靶点，开发新颖化学结构的神经痛镇痛药物具有重要的科学价值和社会意义。Sigma-1受体是人体内一类独特的受体，参与细胞的神经活动，调节细胞内信号转导。以此为靶点的抗神经痛药物研究是目前新型神经痛镇痛剂的热点。本项目提出发展基于Sigma-1受体拮抗剂的新型抗神经痛先导药物，通过计算机辅助药物设计和经典药化理论，设计新型Sigma-1受体拮抗剂先导结构，发展新化合物的合成方法，建立系统的Sigma-1受体拮抗剂的神经痛镇痛活性评价体系，并以此对新化合物进行体外、体内活性评价和初步安全性评价，探讨构效关系，经优化获得具有一定成药性的先导结构药物分子。本项目将为Sigma-1受体作为神经痛镇痛剂的创新研究提供坚实的理论基础和实验依据，并促进医学、神经生物学及交叉学科的发展和人才培养。

神经痛是一个世界性的医学难题，目前还缺少安全、有效的神经痛治疗药物。寻找新的治疗靶点，开发新颖化学结构的神经痛镇痛药物具有重要的科学价值和社会意义。Sigma-1受体是人体内一类独特的受体，参与细胞的神经活动，调节细胞内信号转导。以此为靶点的抗神经痛药物研究是目前新型神经痛镇痛剂的热点。.（1）本项目通过Discovery Studio 2.5设计、构建了sigma-1受体拮抗剂的3D-QSAR药效团模型，并对模型进行了系统的评价。应用所构建的3D-QSAR药效团模型，结合药物分子构建的基本原理，设计合成了240多个化合物，所有化合物均未见文献报道。.（2）建立了sigma-1/2受体体外筛选方法，对所合成的化合物进行了筛选，得到20个具有sigma-1受体高亲和性以及sigma-1/2受体高选择性的化合物。.（3）建立了较为系统的神经痛体内动物模型：先通过急性毒性实验；然后通过福尔马林诱导疼痛模型进行镇痛活性初步评价；对在福尔马林疼痛模型中有活性的化合物，选治疗指数高的进行坐骨神经慢性压迫损伤模型，最终得到2个在体内具有神经痛镇痛活性的化合物。.（4）对2个优选化合物初步安全性评价：通过与中枢神经调节相关的非靶点的体外筛选，发现2个优选化合物具有对非靶点受体的高选择性；通过化合物对hERG通道亲和性实验，发现化合物LY001具有更高的心脏安全性；同时LY001在小鼠运动神经毒性模型中更安全。.（5）对优选化合物LY001的大鼠体内药代动力学研究，静注给药后半衰期10.57 h，血浆清除率3.38 L/h。经口服给药后的达峰时间为0.5 h，峰浓度为17394.90 ng/mL，半衰期为3.81 h，AUC为55393.45 ng×h/mL，其绝对生物利用度为75.1%。.综合以上结果，优选化合物LY001作为sigma-1受体拮抗剂，具有明显的神经痛镇痛活性，同时受体选择性好，安全系数高，对心脏和运动神经无明显毒性，药代动力学特征好，具有发展成为具有自主知识产权的新型sigma-1受体拮抗剂类神经痛镇痛药物的潜力。