基于复杂网络方法研究蛋白质分子体系功能运动的别构机制

Protein molecules realize the long distance conformaional coupling and signal transductions mainly by an allostery mechanism. However, up to now, the molecular mechanism of how the allostery sigals are transferred within a proein system is still unclear. In this project, based on the complex network methods developed in the field of complex system, and combined with the recently developed multiscale method of protein interactions, we study the allostery mechanisms of two typical protein systems, transporter AcrB and catabolite activator protein CAP, both are of imprtance in medicine and biology. By constructing the weighted interaction networks in aimino acid level, and by analyzing the topological properties, as well as the transportation characteristics of the allostery singal within the networks, we try to understand: 1)the structure and interacton basis of the high efficiency functional motions of protein molecules; 2) the microscopic mechanism of the drug resistance of bacteria and the key residues for realizing the drug resistance; 3) the structure and sequence relavance of the dynamic allostery mechanism of the CAP recently observed in experiments.

蛋白质分子体系主要通过别构机制(allostery)来实现高效而准确的功能运动。尽管人们已经发现蛋白质的结构决定了别构信号在蛋白质分子体系内的传递特征，但其详细的分子机制却很不清楚。本项目中，我们将基于复杂性科学领域人们发展起来的复杂网络方法，并结合多尺度蛋白质相互作用理论，研究两个典型的具有重要生物学和医学意义且通过别构运动实现生物学功能的蛋白质分子体系，即大肠杆菌中负责将药物分子排出胞外产生耐药性的输运蛋白AcrB和真核细胞代谢网络中的关键蛋白质代谢物活化蛋白CAP。通过构建这两个蛋白质分子机器的氨基酸层次的加权物理相互作用网络，并分析加权氨基酸网络的拓扑性质以及别构信号在加权氨基酸网络中的传递特性来理解：1)蛋白质分子体系实现别构运动的结构和物理相互作用基础；2)细菌产生抗药性的微观分子机制以及产生耐药性的关键氨基酸位点；3）最新发现的动力学别构机制与传统的结构性别构机制的本质区别。

本项目主要研究目标是利用复杂网络研究领域发展起来的概念、方法，通过分析别构信号在加权氨基酸网络中的输运行为和加权氨基酸网络的拓扑性质来揭示典型的具有重要生物学与医学意义的蛋白质分子体系实现其高效、准确的别构运动的物理相互作用特征和网络拓扑结构基础。具体内容包括：1）基于复杂网络方法建立描述蛋白质功能运动的氨基酸网络模型；2）针对典型的蛋白质分子，基于所建立的氨基酸网络模型，研究和鉴别对蛋白质功能运动关键的功能位点；3）对蛋白质功能运动的一般性质有新的理解。项目启动以来，项目成员针对以上三个方面的内容做了系统的研究，按计划完成了所计划的研究内容。在本项目支持下，完成了如下研究工作：1）基于蛋白质同源序列数据库和序列别对分析，结合直接耦合分析算法（DCA），构建了蛋白质家族共进化氨基酸网络，并通过分析共进化分析网络的拓扑统计性质，建立了一种鉴别蛋白质关键功能位点的方法；2）基于共进化氨基酸网络，分析了残基间相对涨落的距离相关性，在序列的层次揭示出蛋白质中残基位置涨落的无标度属性和临界行为，加深了对蛋白质实现别构运动，高效率传递生物信号的物理基础的理解；3）针对一般的合作竞争网络，给出了影响合作竞争网络演化的关键动力学因素；4）在博弈论框架下，建立了大城市公共交用网络演化的理论模型，能够较好地解释相关的实证数据。以上工作已发表SCI论文2篇，另外有两遍论文待投稿。相关工作对理解生物分子等典型复杂系统的功能和动力学有重要的参考意义。本项目总经费为22万元；已支出15.74386万元；结余6.25614万元。