参与血管发育和重塑的基因变异与高血压和脑卒中关系的分子流行病学研究

Animal studies showed that TGF-β1 and profilin1 play a passive role of important role in the aterial development, maintenance, and remolding which are involved in typical pathophysiological changes of atherosclerosis, hypertension and stroke. Our previous study indicated that population based evidence of multiple genes in TGF-β1 associated with hypertension and hence further replication for stroke is proceeded. On this basis, we designed a community population-based case-control study with large sample size. Combining with macro correlation analysis and micro explore, and molecular genetics research and bio-informatics analysis, the relationships would systemically evaluated between genetic variation of profilin1 pathway, serum TGF-β1 and profilin1 and related microRNA expression level and hypertension and stroke as well as gene-gene and gene-environment interactions. The discovery of genetic susceptibility of TGF-β1 and profilin1 pathway to hypertension and stroke will lead to a better understanding of the mechanism of hypertension and/or combined with stroke and might provide new clues of molecular drugs for such complex disorders.

动物研究证实，转化生长因子β1(TGF-β1)和前纤维蛋白（Profilin1）分别参与了血管发育、形态维持和血管重塑密切关联的动脉粥样硬化、高血压和脑卒中的病理生理过程，我们前期研究发现TGF-β1通路多个基因与高血压关联的人群证据并在不同人群中得到重复验证,现正进行TGF-β1通路多个基因与脑卒中的关联研究。在此基础上，本课题采用以人群为基础大样本病例对照研究设计，宏观关联分析与微观探索相结合，分子遗传学方法和生物信息学技术相结合，通过进一步系统分析参与血管重塑的Profilin1通路多个基因变异、血浆TGF-β1和Profilin1和影响两个通路基因表达的微小RNA（miRNA）变化及基因变异与高血压和脑卒中的关系，并分析可能的基因-环境和基因-基因之间的交互作用，结果将有助于深入探讨和阐明高血压及血压升高和/或并发脑卒中的分子机制，并将为设计新的抗高血压与脑卒中分子药物提供线索。

动物研究证实，转化生长因子β1(TGF-β1)和前纤维蛋白（Profilin1）分别参与了血管发育、形态维持和血管重塑密切关联的动脉粥样硬化、高血压和脑卒中的病理生理过程，本课题组前期研究发现 TGF-β1 通路多个基因与高血压关联的人群证据并在不同人群中得到重复验证。.本课题采用以人群为基础大样本病例对照及随访研究设计，宏观关联分析与微观探索相结合，分子遗传学方法和生物信息学技术相结合，系统分析了参与血管重塑的 Profilin1 通路多个基因变异、血浆 TGF-β1 和 Profilin1 和影响两个通路基因表达的微小 RNA（miRNA）变化及基因变异与高血压和脑卒中的关系。.本课题的高血压病例对照研究包括社区基础上的高血压病例2012人，对照2210人；并对其中对照人群2116人进行平均5.01人年随访；脑卒中病例对照研究包括脑出血病例618人，脑缺血病例1461人，对照2443人；原发性高血压病例、脑缺血、脑出血和健康对照各75人进行重复验证血浆miRNA的差异表达。对参与 Profilin1 调控通路的重要功能候选基因ACTB基因、PFN1基因、FLNA 基因、FLNB基因、ROCK1基因、ROCK2基因 和DIAPH1基因遗传变异与高血压和脑卒中的关联分析，发现ACTB基因、FLNA 基因、FLNB基因、ROCK1基因、ROCK2基因和DIAPH1基因上多个SNPs位点的变异与高血压、脑卒中存在显著关联；高血压病例组血浆Profilin1蛋白水平显著高于对照人群；同时脑缺血、脑出血、高血压人群中发现多种差异表达的血浆miRNA。本研究结果为进一步深入探讨高血压及血压升高和/或并发脑卒中的分子机制提供理论依据，并将为设计新的抗高血压与脑卒中分子药物提供线索。