面向药物体外研究的PEG接枝改性膜及抗吸附规律研究

目前对高分子膜表面的血液相容性评价仅关注蛋白质和血小板的吸附，忽略了小分子的影响。新药开发迫切需要组织化培养的细胞模型作为体外研究平台，而中空纤维膜仿生化程度高，适于组织化细胞培养，但对药物的吸附限制了它的应用。申请人已初步尝试对聚砜中空纤维膜进行PEG接枝改性并降低了药物吸附，但其抗吸附规律尚不明确。本项目在前期探索的基础上，制备已知表面拓扑结构和水合能力的系列PEG接枝聚砜平板膜作为研究平台，对小分子、大分子和血液细胞三个尺度物质的吸附性进行系统评价。并探索膜表面性质影响抗吸附性的规律，指导面向药物体外研究的中空纤维膜制备。将其用于构建肝细胞反应器，考察该反应器在药物长期肝毒性评价上的可行性，为新药开发提供有效工具。

项目主要研究了不同PEG链长的聚砜改性膜对多尺度物质的抗吸附规律，结果发现，随着PEG链长的增加，改性膜的亲水性增加，其抗大分子（蛋白质）和细胞粘附的能力增加。而抗小分子有机物吸附的能力主要取决于膜表面的电荷性，随着PEG链长的增加，膜表面负电荷性降低不多，因此PEG改性虽然能抗酸性和中性小分子吸附，但对抗碱性小分子吸附贡献不大。而其类似物聚丙二醇（PPO）因其电中性，改性聚砜膜后可有效抗小分子吸附。综上，采用系列PEG和PPO的嵌段化合物（商品名Pluronic）与聚砜共混成膜，可得到抗多尺度物质吸附的亲水改性膜。此外，该系列改性膜还被用于调控细胞行为和功能，研究结果表明，随着PEG链长的增加，接种在膜表面的肝/肾细胞由单层贴壁改变为聚集体形态，且细胞功能有显著提高。其调控机理在于，抗吸附的PEG改性导致膜表面粘附位点减少，削弱了细胞和膜之间的相互作用力，从而上调了细胞功能。最后，培养在PEG改性膜上的肝/肾细胞被用于药物毒性筛选，因其较高的细胞功能与对小分子药物的抗吸附性，使其药物毒性反应更接近体内，从而可作为体外药物毒性研究的平台。