TAB1/p38α相互作用作为抗炎药物分子设计新靶点的研究

基本信息
批准号:30973547
项目类别:面上项目
资助金额:33.00
负责人:张纪岩
学科分类:
依托单位:中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
批准年份:2009
结题年份:2012
起止时间:2010-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:王玉刚,郭祥瑞,唐瑞红,李燕,侯春梅
关键词:
相互作用炎症p38αTAB1抑制因子
结项摘要

在复杂的人体炎症免疫信号转导途径中,p38 MAPK是其中的中心介导因子,也是重要的抗炎药物设计靶点,但现有的p38抑制因子均为ATP竞争因子,特异性不确定,在临床上因安全性问题而反复失败。为此,本课题创新性地研究以TAB1/p38α相互作用为靶点设计新型p38拮抗分子的可行性。TAB1/p38α相互作用具有强特异性的特点,强特异性是高安全性的前提。并且由于p38具有广泛的生物学效应,现有p38 ATP竞争因子对p38活性过强的抑制作用可能也是这些抑制因子在临床上反复失败的重要原因。而我们的策略,即特异阻断TAB1/p38α相互作用,只针对介导炎症分子表达的主要家族成员p38α,不针对其它亚型,最大限度地减小了产生副作用的可能;不仅如此,尽管阻断TAB1/p38α相互作用就会显著抑制炎性刺激诱导的p38充分活化,但这种抑制作用不是完全性的阻断,因而充分确保了安全性。

项目摘要

在复杂的人体炎症信号转导途径中,p38 MAPK是其中的中心介导因子,也是重要的抗炎药物设计靶点,但现有的p38抑制因子均为ATP竞争因子,特异性不确定,在临床上因安全性问题而反复失败。为此,本课题创新性地研究以TAB1/p38alpha相互作用为靶点设计新型p38拮抗分子的可行性。TAB1/p38alpha相互作用具有强特异性的特点,强特异性是高安全性的前提。我们结合生物信息学与结构生物学的相关技术,构建了TAB1/p38alpha复合物三维结构模型,并利用缺失突变、定点突变对确定的作用区域以及功能位点进行了合理验证。进而我们利用分子模建和计算机辅助分子设计技术,根据自己提出的新策略、针对自己鉴定的新靶点(即TAB1/ p38alpha特异性相互作用的结构基础)设计了小分子多肽,经实验验证和筛选,获得了能够特异拮抗TAB1/p38alpha相互作用的抑制分子。根据小分子多肽作为候选药的可能缺点,我们选择一个最有潜力的小分子多肽进行了改造。我们全部采用D-氨基酸以全反式的形式合成了拮抗肽。为了提高细胞渗透性,我们将拮抗肽与HIV运载序列融合。改造后的D构象新型p38alpha拮抗肽(29肽)能够特异拮抗细胞内TAB1/p38alpha相互作用、能够在心肌细胞中抑制缺血再灌注诱导的p38alpha自我磷酸化、能够防止缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡、并在大鼠模型中显著减轻心肌缺血再灌注诱导的炎性损伤。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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