基于多模态神经影像的COMT和mu-阿片受体基因多态性对痛相关行为调节的脑机制研究

Pain shows considerable complexity and subjectivity, and the inherited genetic factor has been found to be closely related to individual differences in pain perception. Recent increasing evidence has pointed towards a role of the brain in explaining such variability. It remains unknown, however, how the variability of the brain structure and function is influenced by pain-related genes resulting in individual differences in pain perception. Based on previous studies and our preliminary data, we proposed that the Cathechol-O-methyltransferase (COMT) and the mu-opioid receptor 1 (OPRM1) gene polymorphisms may contribute to subjective variation in pain-related behaviors via influencing brain structure and function, because imaging genetics have offered much information that brain structure and function were under strong genetic control. The present study will first investigate the effects of COMT (rs4680), COMT haplotype ( rs6269, rs4633, rs4818, rs4680) and OPRM1 (rs1799971) on pain-related behaviors (threshold of pain, threshold of pain tolerance, and response to allodynia based on capsaicin induced pain model); secondly, the effects of these three gene polymorphisms on brain morphology (gray matter volume, white matter anisotropy, cortical thickness) and brain function (resting functional connectivity, activation pattern to allodynia) will be observed; thirdly, the correlation analysis will be used on pain-related behaviors and brain structure and function to find the imaging marker related to subjective variation on pain. Moreover, the joint effects of COMT (rs4680) and OPRM1 (rs1799971), and COMT haplotype and OPRM1 (rs1799971) on pain-related behaviors and brain structure and function will also be investigated respectively. The aim of the present study is to explore the brain mechanisms of individual differences in pain perception caused by genes, and also to offer more recommendations for clinical analgesic therapy.

疼痛的个体差异现象长期困扰疼痛研究及临床疼痛治疗。目前的研究认为，遗传学因素是影响疼痛个体差异的一个重要因素，且脑在介导基因决定疼痛个体差异中可能发挥重要作用，但其机制目前仍不甚清楚。有关脑结构及脑功能在疼痛个体差异的遗传学特异性中具有什么样的地位仍不明确。文献和我们以往的研究工作表明，儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和mu-阿片受体（OPRM1）基因多态性可能通过影响脑结构及功能，实现对疼痛个体差异的影响。因此，本项目拟采用多模态神经影像学技术并结合行为学检测,分析COMT和OPRM1基因多态性对脑结构（灰质体积、白质各向异性、皮层厚度）和功能（静息态功能连接模式和痛任务下脑激活模式）的影响，建立痛感知个体差异的脑影像学标记，探讨COMT和OPRM1多基因交互在其中的作用，以期为揭示疼痛个体差异现象的本质以及指导临床镇痛治疗方案的选择提供科学依据。

越来越多的研究认为，基因决定行为的个体差异与脑结构与功能密切相关，综合运用遗传学、神经功能测量以及行为学多种手段，在系统水平上揭示行为个体差异的神经生物学机制，已成为神经科学领域的重要方向之一。本项目针对痛行为表现，选取痛行为信息处理相关的三个基因多态性位点，主要从基因对脑结构的影响，重点关注其交互作用，以及疼痛载体（偏头痛）自身的脑异常靶点两方面进行研究。此外还对神经影像方法学方面进行了拓展研究。我们的研究发现，COMT、BDNF与OPRM1基因多态性对脑结构具有不同程度的交互影响。其中，右侧杏仁核体积受到COMT Val158Met与OPRM1 A118G的交互影响，同时携带COMT 158Met与OPRM1 118A的人群，其右侧杏仁核体积最大；在皮层，右侧眶额叶内侧区和额中回吻端区皮层厚度，以及左侧额中回吻端区受到BDNF Val66Met与COMT Val158Met的交互影响。其中，同时携带COMT 158 Val/Val和BDNF 66Val/Met的人群，其右侧眶额叶内侧区皮层厚度较大，而同时携带COMT 158Met与BDNF 66Val/Met的人群右侧额中回吻端区皮层厚度较大，且同时携带COMT 158Met与BDNF 66Met/Met人群的左侧额中回吻端区皮层面积较大。对于皮下体积，未发现COMT Val158Met与BDNF Val66Met的交互作用。此外，在基于偏头痛载体的研究中，我们还发现基底神经节的结构功能异常可能是其病理学机制脑靶点之一。以上研究结果表明，疼痛感知相关的基因多态性可影响多个脑区的形态结构，包括痛信息处理相关脑区，从而为进一步研究以偏头痛为载体的疼痛异常脑靶点的遗传特异性奠定基础。