生物可降解近红外发光聚合物纳米粒子的合成及其在活体药物示踪中的应用

生物可降解聚合物纳米粒子作为药物载体近年来倍受重视，但在实际应用中如何跟踪纳米载药粒子在体内的摄入、分布与代谢？了解药物如何在肿瘤细胞与组织中的定位目前仍是个有待解决的问题。近红外荧光成像被认为是最佳的选择之一。本项目拟以菁类近红外荧光探针为核心，通过化学键合制备具备生物可降解近红外发光特性的聚合物纳米粒子，包括胶束与纳米凝胶两种类型。同时采用叶酸对聚合物进行靶向修饰，并把阿霉素等抗癌药物以共价的方式连接到聚合物纳米粒内，以实现聚合物、发光基团与药物分子的同步输运。考察不同的聚合物纳米粒子结构对其近红外发光效率与稳定性的影响及可控因素，研究纳米粒子与细胞的相互作用，并在活体小动物身上采用近红外荧光成像的方法，研究聚合物纳米粒子药物在体内的摄入、富集及代谢示踪的过程，实现对生物可降解聚合物纳米载药体系的非介入示踪与评价。该项目的实施将对新型、有价值高分子药物的研发提供重要的信息。

癌症的诊断与治疗是目前十分重要的研究课题，如果能够智能性地在药物靶向智能输运的过程中进行原位观测，将为了解肿瘤对药物的响应及新型药物的研发提供重要信息，本项目就是把高分子智能纳米载药输运体系与可示踪的近红外发光基团进行结合，研究制备新型近红外发给的高分子智能纳米载药体系，取得了以下的研究进展：设计并合成了多种主、侧链结构、端基的Cy7近红外荧光探针分子；进行了靶向两亲性多嵌段共聚物的合成；设计并制备了双硫键交联的聚多肽纳米凝胶，并在此基础上合成得到了近红外共轭的发光型聚多肽纳米凝胶载药体系；在此基础上，还研究了同时通过共价键键合阿霉素药物制备得到了近红外发光聚合物前药，特别是pH响应的近红外发光聚合物前药，该前药在正常pH下阿霉素的释放很少，但是在肿瘤环境pH为5的情况下，键合的药物可以快速地被解离下来，变成自由的药物分子，快速地在胞内释放并进入细胞核，更为重要的是该过程可以通过近红外成像进行跟踪，一方面验证了研究设想，另一方面更是为研究肿瘤细胞与组织的药刺激行为提供了可能。同时还设计并合成半乳糖靶向近红外发光聚合物纳米粒，并成功地示踪了其对肝癌细胞的靶向与内吞希望的原位观测。这些研究均为未来的近红外纳米“诊疗”体系研究提供了重要的参考价值，达到了项目预期的目标。项目共发表SCI论文13篇，培养博士生3名，硕士生4名。