酸模属植物NMDA受体拮抗剂、构效关系及初步作用机制研究

NMDAR是兴奋性氨基酸受体，在中枢神经系统中具有重要生理功能，受体过度兴奋介导了疼痛、中风等多种疾病的发生，因此NMDAR拮抗剂可能对多种神经系统疾病有治疗价值。基于该受体的复杂网络调控关系，认为从具有止痛作用的药用植物中可能寻找到NMDAR拮抗剂，有望用于中风等重大疾病的研究。在与德国合作定向筛选NMDAR拮抗剂过程中，发现尼泊尔酸模乙醇提取物活性最为明显，IC50值为50 μg/ml。继续研究发现一个萘类结构具有较好的NMDAR拮抗活性，IC50值为10 μM，且进一步研究表明其为NR2A亚型非竞争性拮抗剂。鉴于NMDAR拮抗剂的选择性与亲和力是其能否成药的关键，因此本课题将在已有基础上，从富含此类结构的酸模属亲缘植物中寻找天然类似物，研究其构效关系、作用机制等，有望从中发现高效、低毒的新型NMDAR拮抗剂，为神经系统重大疾病药物研究或作为化学探针揭示出受体新的结合位点提供重要基础。

酸模属羊蹄类中药具有止血、止痛、治癣的功效，据此，我们推测其中可能含有抗感染、抗肿瘤活性物质，并从NMDA受体的网络调控关系推测羊蹄类中药的止痛功效可能与抗焦虑活性相关。从3种酸模属植物中共分离鉴定了122个化合物，新成分17个，结构类型主要为萘、氢化萘、蒽醌、蒽酚、裂环蒽醌等。基于酸模属中药功效的活性研究，发现了4个化合物具有中等抗肿瘤细胞毒活性，1个是微生物pAba生物合成途径的强抑制剂，7个成分显示中强的抗结核活性，15个蒽醌衍生物具有较好的抗糖尿病肾病活性，1个萘苷是NMDA受体拮抗剂，并表现出确切的抗焦虑药效和低毒副作用。研究结果申请专利2项，授权2项，拟提交3项；已在Phytochemistry Letters，中成药，湖北农业科学杂志上发表了论文3篇；已向Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Chemistry of Natural Compounds提交了论文2篇；拟向Journal of Natural Products, Tetrahedron Letters提交论文2篇。本项目通过系统研究解决的主要问题在于：（1）较系统地研究了尼泊尔酸模、戟叶酸模和巴天酸模的化学成分，基本摸清了其化学成分的主要结构类型，即化学家底，为酸模属植物的进一步开发利用或综合利用提供了重要基础。（2）微生物区别于哺乳动物的是其具有一条重要的pAba（对氨基苯甲酸）生物合成途径，我们意外地发现了1个化合物是pAba生物合成途径的强效抑制剂，显示其具有小分子化学探针应用前景，并可能发展成为低毒副作用的抗菌素。（3）我们还意外地发现了酸模属中药的多个蒽醌衍生物抗糖尿病肾病的体外活性远高于大黄酸，提示它们在糖尿病肾病方面的应用潜力。（4）我们获得了一系列萘和氢化萘衍生物（约30个），但构效关系研究中，只发现其中1个萘苷（NBSM-15）是NMDA受体拮抗剂，而其它类似物却无效，进一步发现NBSM-15在动物模型（高架十字迷宫、明暗箱穿梭等）上显示出确切的抗焦虑药效和低毒副作用，提示NBSM-15具有发展成为抗焦虑药的应用前景，表明基础研究已经具备了向应用转化的潜力，同时也表明NMDA受体拮抗活性或疗效对结构的严格挑剔性。（5）我们发现的抗焦虑候选药物是1个NMDA受体2A亚型非竞争性拮抗剂，属于机制和结构类型均新颖的抗焦虑药.