NAC1促进肿瘤细胞糖酵解的机制及其作为肿瘤治疗新靶点的研究

Aerobic glycolysis is one of the hallmarks of cancer, which can be observed in various types of tumors. Cancer cells preferentially utilize glycolysis to support their proliferation, invasion, and promote therapeutic resistance. In our preliminary study, we found that NAC1, a new putative oncogene uncovered by us and our collaborators, plays a critical role in maintaining HIF-1α protein stability, thereby promoting lactate production and glucose uptake in cancer cells. In this proposal, we will investigate the molecular mechanism underlying how NAC1 contributes to glycolysis and its implication in cancer biology and treatment. We will investigate the molecular interaction between NAC1 and HDAC4 and determine whether NAC1 promotes glycolysis through maintaining HDAC4 stability by its deubiquitinating activity, leading to inhibition of HIF-1α acetylation and enhancement of its stability. We will further explore the potential of NAC1 as a novel target for cancer treatment.

糖酵解增强是肿瘤细胞能量代谢的显著特征之一，它广泛存在于各种肿瘤组织中，能够促进肿瘤细胞的增殖、增强侵袭性并介导耐药。伏隔核1（NAC1）是我们及合作团队研究发现的一个新促癌因子。我们前期实验发现NAC1能通过增强缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白稳定性、进而促进乳酸生成和葡萄糖摄取而显著增强肿瘤糖酵解。但NAC1促进糖酵解内在机制和生物学意义不明。本研究拟在前期工作基础上，从NAC1物理性结合组蛋白去乙酰化酶HDAC4出发，研究NAC1通过去泛素化正性调控HDAC4蛋白表达而维持HIF-1α蛋白稳定性，并促进糖酵解的作用机制。进一步通过干预NAC1的表达评估其作为肿瘤治疗新靶点的可能性和重要意义。

糖酵解增强是肿瘤细胞能量代谢的显著特征之一，它广泛存在于各种肿瘤组织中，能够促进肿瘤细胞的增殖、增强侵袭性并介导耐药。然而，肿瘤细胞糖酵解代谢活跃的分子基础和确切机制仍未完全明确。因此，深入研究肿瘤细胞能量代谢特点及其与环境及基因表达的关系不仅有助于了解代谢异常对肿瘤生物学行为的影响，也可为干预和修正细胞代谢异常进行肿瘤治疗提供理论依据。伏隔核1（NAC1）是我们及合作团队研究发现的一个新促癌因子。在该项目的资助下：我们发现1）NAC1可物理性结合组蛋白去乙酰化酶HDAC4并抑制HDAC4 Ser246的磷酸化，进而阻碍HDAC4与14-3-3的结合以及随后的HDAC4胞浆转运，从而去胞核HIF-1α乙酰化修饰作用进而阻断HIF-1α蛋白降解以促进糖酵解，进一步通过靶向NAC1可下调糖酵解激活以增敏抗血管生成药物贝伐单抗的抗肿瘤效果；2）进一步研究发现NAC1还可通过HIF-1α有效上调促丙酮酸脱氢酶激酶3（PDK3）转录水平，从而使丙酮酸脱氢酶（PDH）失活并减弱线粒体呼吸，从而介导缺氧对线粒体功能的抑制，进一步靶向NAC1可导致缺氧肿瘤细胞线粒体ROS的过量产生并增强促氧化剂伊利斯莫的抗肿瘤作用；3）在此研究基础上，我们进一步开发了以NAC1二聚体为靶点的NAC1抑制剂。该项研究为深入理解NAC1在肿瘤发生发展中的作用拓宽视野。明确NAC1可作为潜在的肿瘤治疗新靶点，为靶向NAC1药物研究开发及其在肿瘤治疗中的应用提供理论依据和实验指导。