DC-Treg-Th17的诱导活化及其交叉修饰在疟疾感染中的作用研究

疟疾是疟原虫通过媒介昆虫蚊传播的人类最为严重的寄生原虫感染性疾病。充分认识树突状细胞（DC）、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）和Th17细胞的诱导活化及其交叉修饰在Th应答效应和Th1/Th2极化过程中的作用地位，对研制和开发有效的疟疾疫苗及抗疟新药具有十分积极的指导意义。本研究拟通过DC消除鼠、Treg消除鼠及其Th17消除鼠疟模型，动态检测感染过程中DC、Treg及其Th17数量、表型和活化功能特点；比较Th应答的差异；分析DC-Treg-Th17的交叉修饰在Th应答建立和Th1/Th2极化过程的作用机制；确定DC-Treg-Th17相互调控的相关机制。旨在为疟疾等感染性疾病的有效控制提供新的理论依据。

本研究通过DCs消除、Tregs消除及其Th17消除致死型约氏疟原虫（plasmodium yoelii 17XL, P.y17XL）感染鼠疟模型，动态观察了感染过程中DCs、Tregs及其Th17数量、表型和活化功能特点；比较Th应答的差异。实验结果证实DCs-Tregs-Th17的诱导活化和交叉修饰在Th应答建立和Th1/Th2极化过程占有举足轻重的作用地位，与疟疾的易感性和严重性密切相关。疟疾感染过程中DCs可能诱导Tregs细胞产生IL-17，Tregs的抑制作用又能阻断Th1和Th17细胞诱导的DCs的成熟。 P.y17XL感染早期，DCs消除明显降低了原虫血症水平，延长了感染小鼠生存期。DCs参与了Th0分化为Tregs/Th17，调控了Th1/Th2型免疫应答的有效建立和协调过渡；Tregs消除实验证实，BALB/c小鼠Tregs数量升高与DCs功能受损具有相关性。Tregs能抑制DCs的免疫功能，这一现象可能与Tregs调控DCs的亚群、表型和细胞因子分泌模式等方面有关。然而Th17消除实验证明，与P.y17XL感染组相比，Th17消除组小鼠原虫血症水平及其生存率无明显变化，Th17细胞数量增加对Th免疫应答无明显的调控作用，可能只是参与了疟疾感染后强烈的炎症反应。同时我们也发现BALB/c小鼠Tregs/Th17细胞比率降低，存在严重失衡现象。Tregs/Th17失衡可能调控了P.y17XL感染BALB/c小鼠免疫应答的作用方式和强度，影响了疟疾感染的结局。综上，我们研究结果提示，DCs/Tregs/Th17交叉调控是一个很多信号参与的复杂而繁琐的过程，其中多种细胞因子和转录因子参与DCs-Tregs-Th17的交叉修饰和诱导活化而调控Th1/Th2的极化和Th应答的动态平衡。由此，本实验进一步为明晰疟疾免疫应答相关机制的本质提供了理论依据，也为探讨控制人类疟疾感染的免疫治疗策略展示新的作用靶位。