神经元胰岛素PI3K/Akt/mTOR信号通路在追赶生长中的作用及机制研究

Catch-up growth is characterized by insulin resistance and the insulin-PI3K/Akt/mTOR signaling pathway which is associated with nerve nutrition and energy metabolism is closely related to the occurrence of Alzheimer's disease. We have observed that insulin resistance was an independent risk factor of cognitive impairment, moderate calorie restriction could improve insulin resistance associated with disease and could improve learning ability via insulin-PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, furthermore, SIRT1 and insulin signaling transduction pathway played a synergistic effect in caloric restriction. However, the effect of catch-up growth on the cognitive function and the mechanisms are still not clear. On the basis of our above previous foundings, we proposed our scientific hypothesis: Catch-up growth induces cognitive impairment probably via insulin-PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. We intend to investigate the effect of catch-up growth on cognitive function, SIRT1 and insulin signaling transduction pathway medicated autophagy. Furthermore, we aim to probe the mechanisms of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in catch-up growth model, so as to provide a new strategy for the prevention of the negative effects of catch-up growth.

追赶生长以胰岛素抵抗为特点，与神经营养和能量代谢有关的胰岛素PI3K/Akt/mTOR信号通路与阿尔茨海默病密切相关。我们前期研究证明：胰岛素抵抗是认知功能障碍的独立危险因素，热量限制可改善胰岛素抵抗相关疾病，并可通过胰岛素信号通路提高学习记忆能力，SIRT1发挥协同作用，然而，热量限制后恢复正常饮食（即追赶生长）对认知功能的影响及机制仍不明确。结合前期工作，申请者提出：追赶生长可能通过神经元胰岛素PI3K/Akt/mTOR信号通路影响认知功能。为证实以上假说，本研究拟以胰岛素信号通路介导的自噬为切入点，在临床中观察胰岛素抵抗和外周血胰岛素信号通路及自噬相关基因对认知功能的影响及其交互作用，在小鼠中观察追赶生长对学习记忆能力和脑内胰岛素信号通路介导的自噬水平的影响，探讨神经元胰岛素PI3K/Akt/mTOR信号通路在追赶生长胰岛素抵抗中的机制，为追赶生长防治策略的研究提供理论和实验依据。

热量限制(Caloric restriction, CR)是指一种有计划地减少由食物供给的热量，近年来热量限制的神经保护作用被逐渐揭示。成年期追赶生长（简称追赶生长，catch-up growth, CUG）是指机体在低营养水平、疾病等不利因素影响下出现生长抑制，在相关因素解除后出现快速生长的现象。目前研究表明追赶生长可以增加胰岛素抵抗相关疾病的发病风险，而胰岛素抵抗是认知功能障碍发生的始动因素。因此，深入研究追赶生长对于认知功能的影响及其机制，以期找到有效的诊断治疗措施，对于提高我国老年人的健康水平和生命质量、实现社会的健康老龄化有着至关重要的意义。.本研究在动物水平构建追赶生长动物模型，观察不同饮食模式对小鼠认知功能的影响，探讨其可能机制，研究结果发现，高能量饮食追赶生长通过诱导小鼠糖脂代谢障碍、海马组织结构损伤、mTOR蛋白表达上调、自噬功能异常，损伤空间学习记忆能力；并且与高能量饮食组相比，表现出更为严重的外周胰岛素抵抗和海马区结构损伤。正常饮食追赶生长虽给机体带来一定的糖脂代谢负担以及海马组织IRS-1/Akt通路下调，但仍处于可代偿的范围，小鼠表现为海马组织神经元完整、空间学习记忆能力良好，提示成年期追赶生长对机体的影响与能量供给的波动程度相关。本研究还发现，热量限制可能通过维持较高的基础自噬水平发挥神经保护作用，白藜芦醇干预激活骨骼肌SIRT1信号通路和PGC-1a信号通路，可能通过改善骨骼肌线粒体生物合成从而改善高能量组小鼠的胰岛素抵抗。本研究的临床部分数据显示胰岛素抵抗老年患者更易发生认知功能障碍。因此，本研究对追赶生长对认知功能影响的机制提供了新的思路，为后续干预策略的进一步研究提供了基础。