基于CE1靶标的新疆特色药用植物中降血脂候选药物的发现及其作用机制研究

Human carboxylesterase 1 (hCE1) plays important roles in maintaining lipid homeostasis, and becomes the therapeutic target for hypertriglyceridaemia. Furthermore, the enzyme also involve in the metabolic mechanism of various ester-containing drugs, affect the pharmacokinetic property of these drugs in the body and thereby affect the effectiveness and safety. This project will base from our previous works, using our self-developed fluorescence probe substrate of hCE1, to construct a hCE1 inhibitor screening platform which can be applied in a complicated bio-system. In the same time, this project will combine the compounds fingerprint chromatograph with its inhibition chromatograph to build up a spectrum-effect directed screening and discovery system, and the system will be applied in high throughput screening for hCE1 inhibitors from at least 50 kinds of Xinjiang characteristic medicinal plants, high efficient discovering the natural hCE1 inhibitors and mechanism for these inhibition effects etc. Hypolipidemic pharmacodynamics evaluation will be carried out in the animal level to find 2-3 high quality and promising drug candidates. Ultimately, this project will discover the natural and potent hCE1 inhibitors from Xinjiang characteristic medicinal plants, and reveal the mechanism of natural hCE1 inhibitors from both experimental and theoretical aspects. Also, this project will provide the research example for utilizing the advantages of Xinjiang characteristic medicinal plants resources to developing drug candidates with regional characteristics.

羧酸酯酶1（hCE1）不仅在维持体内脂质代谢平衡中发挥着重要的作用，已经成为治疗高甘油三酯血症的重要靶点；而且还参与多种酯类药物在人体内的处置行为，进而影响其有效性及安全性。本项目拟在前期工作基础上，以自主研发的hCE1特异性荧光探针为核心，构建适于复杂生物体系的hCE1抑制剂筛选与评价方法；并采用化学指纹谱和抑制效应谱相结合的策略，构建谱效结合导向下天然hCE1抑制剂的发现与评价体系，进而用于至少50种新疆特色药用植物对hCE1抑制作用的规模化筛选、天然hCE1抑制剂的高效发现及抑制作用机制研究。在动物层面开展降血脂药效学评价，最终优选2-3个有成药前景的高品质降血脂候选药物。本项目的开展不仅有望从新疆特色药用植物中发现天然强效的hCE1抑制剂，从实验和理论计算两方面揭示天然hCE1抑制剂的作用机制；同时也为如何利用丰富的新疆特色药用植物资源，开发具有新疆区域特色的候选药物提供研究示范。

羧酸酯酶1（hCE1）不仅在维持体内脂质代谢平衡中发挥着重要的作用，已经成为治疗高甘油三酯血症的重要靶点；而且还参与多种酯类药物在人体内的处置行为，进而影响其有效性及安全性。本项目拟在前期工作基础上，以自主研发的hCE1特异性荧光探针为核心，构建适于复杂生物体系的hCE1抑制剂筛选与评价方法；并采用化学指纹谱和抑制效应谱相结合的策略，构建谱效结合导向下天然hCE1抑制剂的发现与评价体系，进而用于至少50种新疆特色药用植物对hCE1抑制作用的规模化筛选、天然hCE1抑制剂的高效发现及抑制作用机制研究。在此基础上还完成了58种天然黄酮类化合物对hCE1及hCE2抑制效应的筛选，对后续黄酮类构效关系的建立提供研究基础。同时建立和优化了pPL和hPL抑制筛选体系，从苏合香中筛选鉴定出齐墩果酮酸、路路通酸为pPL强效抑制剂，藤茶中筛选出杨梅素和槲皮素为hPL的强效抑制剂，本项目的开展不仅从新疆特色药用植物中发现天然强效的hCE1抑制剂，从实验和理论计算两方面揭示天然hCE1抑制剂的作用机制；同时也对pPL和hPL抑制剂作用研究提供了研究基础，为开发减肥降脂药物提供了先导化合物。同时也为如何利用丰富的新疆特色药用植物资源，开发具有新疆区域特色的候选药物提供研究示范。