MMSET调节Tiam1蛋白甲基化激活Rac1通路促进结肠癌侵袭转移的研究

In colon cancer, metastasis is the main cause of recurrence. Rac1 pathway, which is involved in the invasion and metastasis process, is highly activated in colon cancer. However, Rac1 pathway activation mechanism is still not fully understood. Our team find that histone methyltransferase MMSET is involved in the invasion and metastasis process of colon cancer. Mechanistically, MMSET may through interacting with Tiam1, a Rac1 activator, promote Tiam1 methylation, methylated Tiam1 will activate Rac1 pathway and drive metastasis of colon cancer. We will identify the role of MMSET in colon cancer metastasis by clinic sample analysis. Then, we try to emphasize the signal transduction process of MMSET activating Rac1 pathway and mediating invasion and metastasis by gene knockdown/knockout or high expression. Mass spectrometry, RNA-Seq, gene mutation will be used to identify the mechanisms of Tiam1 methylation regulating its function and activating Rac1 signal pathway. Finally, we will investigate the methods for individualized treatment based on MMSET-Tiam1-Rac1 signal axis in colon cancer. This study will enrich the Rac1 signal pathway activation theory and MMSET mechanism, we may explore the important roles of the non-histone protein methylation in tumor invasion and metastasis and we may investigate the new targets or biomarkers for colon cancer treatment and prognosis.

转移是导致结肠癌复发的主要因素。Rac1通路在结肠癌中异常激活，参与其侵袭转移过程，而激活机制尚不清楚。项目组发现：组蛋白甲基转移酶MMSET参与对结肠癌侵袭转移的调节，机制可能通过结合Rac1通路激活子Tiam1，调节Tiam1蛋白的甲基化影响Tiam1的活性，进而激活Rac1通路调节结肠癌转移。研究将通过临床样本分析明确MMSET在侵袭转移中的作用；通过基因敲减/敲除/高表达等明确MMSET激活Rac1通路介导侵袭转移的信号转导过程；通过蛋白质质谱、RNA-Seq、基因突变等研究阐述Tiam1蛋白甲基化调节其生物学活性及Rac1通路激活的分子机制；最后将探讨基于MMSET-Tiam1-Rac1信号轴的结肠癌个体化治疗和预后判断方案。本研究将丰富Rac1信号通路激活理论和MMSET的作用机理，阐释非组蛋白甲基化在肿瘤侵袭转移中的重要意义，可望为结肠癌治疗和预后判断提供新的靶点和分子标志。

转移是导致结肠癌复发的主要因素。Rac1信号通路在结肠癌中异常激活，参与其侵袭转移过程，但激活机制尚不清楚。本项目立足于前期研究基础立项，旨在研究MMSET调节Rac1信号通路激活过程的机制以及MMSET-Tiam1蛋白互作能否作为结肠癌治疗过程中的重要靶点。本项目研究内容包括：1.分析MMSET及MMSET-Tiam1-Rac1信号轴同结肠癌侵袭转移的相关性和临床意义；2.阐述MMSET调节Tiam1蛋白甲基化影响其生物学功能及调节Rac1信号通路的分子机理；3.评估Tiam1蛋白甲基化在结肠癌中的意义。. 通过本项目的研究，我们已完成项目研究内容。本项目运用分子生物学、生物信息学等技术，明确了MMSET-Tiam1-Rac1信号轴在结肠癌侵袭转移中的作用，明确了Tiam1-K724作为MMSET所依赖的甲基化修饰位点在其对Rac1信号通路活性调节中的作用及在结肠癌侵袭转移中的意义，并尝试提出通过小分子阻断性多肽的使用干预MMSET-Tiam1蛋白互作进而发挥抗肿瘤功能。通过本研究我们证实：1.MMSET在结肠癌尤其是转移性结肠癌中呈过表达状态；2.MMSET可以在体内实验及体外实验中促进结肠癌的侵袭转移；3.MMSET通过甲基化Tiam1进而激活Rac1信号通路从而促进结肠癌的侵袭转移；4.Tiam1-K724为MMSET依赖的甲基化位点，且Tiam1-K724甲基化水平对结肠癌的预后具有预测价值；5.通过小分子多肽靶向干预MMSET-Tiam1的互作可以发挥体内及体外抗肿瘤的作用。. 除此之外，本项目研究过程中还进行了一系列拓展研究，对MMSET的其他非组蛋白甲基化底物进行了探索，并取得了较好的结果。截止目前，发表标注基金号SCI论文7篇，项目培养博士研究生2名，形成了一支具有一定学术特殊和学术优势的研究队伍。