p55PIK在非酒精性脂肪肝病中的作用及机制研究

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the main causes of chronic liver disease. It has seen high incidence and the onset age has gradually become younger, with its pathogenesis remaining unclear. P55PIK is one of the regulatory subunits of PI3K which determines the specificity of the PI3K pathway. Through our study, we found: p55PIK can regulate the expression of the key regulatory factor of lipid metabolism, PPARα. By relying on PPARα to regulate lipid metabolism, intervening the p55PIK expression in the mouse model can affect the occurrence and progress of NAFLD. Preliminary researches suggest: p55PIK may get involved in lipid metabolism and the occurrence and development process of NAFLD through regulating the PPARα. This project intends to employ clinical samples, cultured cells and animal models as research objects to demonstrate the role and mechanism of p55PIK in lipid metabolism and to determine the specific mechanism of p55PIK’s regulation of PPARα as well as to illustrate the role of p55PIK mediated lipid metabolism disorder in the occurrence and development of NAFLD via the comprehensive application of such technologies as cellular and molecular biology, high-throughput sequencing and proteomics. Through this study, it is expected to clarify the role of p55PIK in lipid metabolism and NAFLD, thus to provide theoretical basis for specific molecular targeted intervention with p55PIK as the target.

非酒精脂肪肝(NAFLD)是慢性肝病的主要病因之一，发病率高、发病年龄逐步低龄化，其发病机制尚不清楚。p55PIK是PI3K的调节亚基之一，决定了PI3K通路的特异性功能。我们研究发现：p55PIK能够调控脂代谢关键调控因子PPARα的表达，依赖于PPARα调节脂质代谢过程，在小鼠模型中干预p55PIK的表达能够影响NAFLD的发生和进展。前期研究提示：p55PIK可能通过调节PPARα参与脂质代谢和NAFLD的发生发展过程。本项目拟以临床样本、培养细胞和动物模型为研究对象，综合运用细胞和分子生物学、高通量测序、蛋白质组学等技术论证p55PIK在脂代谢中的作用及机制，明确p55PIK调节PPARα的具体机理，阐述p55PIK介导的脂代谢异常在NAFLD发生发展中的作用。通过本研究可望阐明p55PIK在脂代谢和NAFLD中的作用，为以p55PIK为靶点的特异性分子靶向干预提供理论依据。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是慢性肝病的主要病因，其发病逐年升高呈低龄化趋势，且其发病机制尚不清楚，因而其发病机制的探索是目前的研究热点。本项目立足于前期研究基础立项，旨在研究p55PIK调节脂质代谢过程的机制以及p55PIK能否作为干预NAFLD发病和进展的分子靶点进行了深入探索。本项目研究内容主要包括：1. 明确 p55PIK 同 NAFLD 发病和进展的相关性；2. 阐明 p55PIK 调节PPARα 表达水平并阐释其机制；3.探究通过靶向干预 p55PIK 及其调节脂代谢的下游信号网络对治疗NAFLD 的可行性。. 通过本项目研究，我们已完成项目研究内容，本项目运用分子生物学、生物信息学等技术，明确了p55PIK在NAFLD疾病模型脂代谢中的作用，系统的阐释了p55PIK调控肝脏细胞脂代谢的机理，并探索出基于p55PIK/HNF4α/PPARα信号轴干预细胞脂质代谢的潜在靶向方案，为NAFLD疾病进程的逆转提供新的思路。通过本研究我们证实：1.p55PIK表达水平受营养状态影响；2.p55PIK对脂代谢具有调控功能，过表达可以影响脂代谢相关蛋白表达水平，反之相反；3.p55PIK通过调控转录因子HNF4α的表达进而影响脂代谢关键酶PPARα的表达；4.体内实验证实，通过对p55PIK进行干预，NAFLD相关表型也可以得到改善。因此干预p55PIK可能通过p55PIK/HNF4α/PPARα信号轴影响NAFLD的发生发展。. 除此，本项目研究过程中还进行了一系列拓展研究，对与p55PIK同属一个复合体的Brg1在肿瘤中的功能进行了研究，取得了较好的结果。截止目前，发表标注基金号SCI论文5篇，项目培养博士研究生两名、硕士研究生两名，形成了一支具有一定学术特色和优势的研究队伍，其中包含副教授1人、讲师3人.。本项目所揭示的p55PIK/HNF4α/PPARα信号轴也可能成为NAFLD治疗的潜在靶点。