突变选择窗(MSW)与耐药菌选择性扩增之间关系的研究

耐药性是病原菌对抗菌药物适应性进化的结果，因此不合理的给药方案很容易造成耐药菌的过快增长。传统药效理论认为，当抗菌药物浓度低于MIC时，容易造成耐药菌的选择性扩增。但最近的一些研究却发现，只有当药物浓度高于MIC并低于MPC时，才容易导致耐药菌的选择性扩增，并提出了突变选择窗（MSW）理论。据报道，MSW的浓度范围是微生物、抗菌药物和MIC变化范围的一个函数，因此不同药物对不同病原菌的MSW范围不同。而且，药物浓度处于MSW范围内的时间对耐药菌的选择性扩增也有着巨大的影响。为研究MSW变化对耐药菌选择性扩增的影响，量化耐药菌选择性扩增的影响因素，本研究拟测定兽医临床常用的抗菌药物对常见病原菌的MSW范围，并使用体外药动模型来研究药物浓度处于MSW范围内的时间对耐药菌选择扩增的影响。该研究完成后，可以量化耐药菌选择性扩增的影响因素，并为制定合理的给药方案，遏制耐药菌的过快增长提供理论依据。

为了制定给药方案时能将耐药菌选择性富增的因素考虑在内，本研究进行了以下几个方面的研究。. 1.测定了恩诺沙星对大肠杆菌和嗜水气单胞菌标准菌株的MSW范围，其中恩诺沙星对大肠杆菌和嗜水气单胞菌的MIC99分别是0.015和0.032μg/mL，和MPC为0.1和0.2μg/mL，MSW分别为0.015<MSW<0.1和0.032<MSW<0.2μg/mL。. 2.测定了恩诺沙星、氟苯尼考和卡那霉素对5株临床分离嗜水气单胞菌的MSW范围，结果表明卡那霉素和恩诺沙星对5株嗜水气单胞菌的MIC99相差不大，但MPC之间的差异较大：卡那霉素对4号菌株的MPC明显大于其它几种菌株，恩诺沙星对2号菌株的MPC明显小于其它菌株；氟苯尼考对2号菌株MIC99明显大于其它四种菌株，而MPC值均大于128μg/mL。因此认为，目前恩诺沙星和氟苯尼考治疗嗜水气单胞菌的给药方案虽可发挥一定的治疗效果，但容易导致耐药菌的产生。. 3.研究了在体外模型内，恩诺沙星不同给药方案对大肠杆菌和嗜水气单胞菌耐药菌选择性福增的影响，结果表明，在药物消除半衰期和给药间隔相同的情况下，如果药物不能杀灭全部的病原菌，则给药浓度越高，耐药菌出现越早，且耐药强度越高。在药物浓度和给药间隔相同的情况下，药物消除越快，就更早地富集出耐药菌。在消除半衰期和给药剂量相同的情况下，给药间隔越长，耐药菌出现越多。耐药菌的耐药强度随着用药时间的延长而增强，且有阶梯增强的表现。. 由结果可见，给药方案和药动学特征对对耐药菌的作用不仅仅只是富集那么简单，更涉及耐药菌的产生，而这样的机制和原因则需要在以后的工作中进行探讨。