选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相关出血风险的机制研究

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have been associated with an increased bleeding tendency. The suggested mechanism underlying these abnormal bleeding is that the SSRIs block the 5-HTT(SERTs) of platelets and cause decreased platelets uptake of serotonin. In this program ,we plan to recruit 350 adult depression patients and 200 adult healthy controls. For depression patients ,we plan to measure platelet count, bleeding time, platelet β-TG and PF4 amount , platelet 5-HT levels and 5-HTT protein expression before and after SSRIs 4,8 and 12 weeks. For all participants, we plan to genotyping of 5-HTTLPR，STin2, 3’UTR-SNP polymorphisms in 5-HTT gene. The study purpose is to evaluated the effect of SSRIs on the hemorrhage and this effect is influenced by the degree (high ,intermediate or low) of serotonin reuptake inhibition for SSRIs and by the polymorphisms of the 5-HTT gene.

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗抑郁障碍的一线药物，占抗抑郁药物使用量的70%以上。随之而来的一个值得关注的问题就是SSRIs增加出血的风险。可能的机制是SSRIs对血小板5-羟色胺转运体（5-HTT）的抑制作用。本课题检测200例健康对照者和350例抑郁症患者的5-HTT基因多态性5-HTTLPR，STin2, 3’UTR-SNP的基因型，观察抑郁症患者服用SSRIs前及服用后4，8，12周血小板聚集率，血小板内5-羟色胺（5-HT）水平，血小板5-HTT蛋白表达的变化。验证①SSRIs抑制血小板5-HTT转运5-HT，致血小板内5-HT减少，是SSRIs相关出血风险的机制；②5-HTT基因基因型对血小板5-HTT蛋白表达的调控和5-HTT蛋白表达减少增加了SSRIs的出血风险。研究结果提供建立临床5-HTT基因型筛查方案，为临床医师选择SSRIs，防范出血事件提供参考。

SSRIs是目前临床一线抗抑郁药物，出血相关事件发生是服用SSRIs的不良反应。本课题的目的为探讨SSRIs引起出血风险的可能机制。研究包括临床病例研究—动物实验—临床病例验证。.临床病例研究主要结果①重性抑郁、广泛性焦虑障碍和强迫症患者疾病状态下血小板5-HTT转运5-HT能力高于健康对照者，血小板内5-HT含量和血浆5-HT含量高于健康对照者。②服用SSRIs四周后血小板内5-HT的含量下降，低于服药前和健康对照者。③ 服用SSRIs四周以上，有接近14%患者报告不同程度的出血事件，有出血事件的患者血小板聚集率低于无出血事件报告者。 ④服用SSRIs四周后血小板聚集率下降。⑤正在进行的研究初步观察到服用SSRIs四周后血小板的数量和形态无变化。服用舍曲林，帕罗西汀两周后血药浓度和血小板聚集率成负相关。这些结果提示SSRIs导致血小板内5-HT含量和血浆5-HT含量下降，血小板聚集率下降，和临床出血事件有一定的关系，需要进一步研究。.动物实验研究主要结果①持续给予小鼠氟西汀（8、16 mg/kg）两周后，小鼠血小板5-HT水平下降，出血时间延长，凝血酶诱导的血小板聚集率下降。凝血酶诱导下的血小板P选择素表达和活化态GPIIb-IIIa表达下降，血小板表面GPIbα表达下降。小鼠出血时间和5羟色胺水平、血小板颗粒释放、GPIbα表达、GPIIb-IIIa活化和血小板聚集存在相关性。②氟西汀处理组停用氟西汀两周后，小鼠血小板5羟色胺水平，出血时间，凝血酶诱导的小鼠血小板聚集率，凝血酶诱导下的血小板P选择素表达和活化态GPIIb-IIIa表达，血小板表面GPIbα表达，恢复到对照组水平。 这些结果提示氟西汀的使用使血小板5-HT水平下降，同时对凝血酶诱导下的血小板颗粒释放作用和GPIIb-IIIa活化产生抑制效应。由于GPIbα参与血小板粘附作用，因此亦提示氟西汀可能影响血小板粘附功能。凝血酶诱导的血小板聚集、GPIIb-IIIa活化受抑制和出血时间延长相关性最高，提示血小板聚集相关功能可能在SSRIs致出血倾向中起主要作用。但这一系列的抗血小板作用是可逆的，提示血小板功能在停药后可自行恢复。动物实验的发现目前正在收集临床病例进行验证。