酒精性肝病中Cav-1信号通路的调控及大黄蟅虫丸的作用机制探讨

Alcoholic liver disease（ALD） is the second liver disease etiology, prevention and treatment of ALD is of great significance. The preliminary study of the our team show that: caveolin -1 (Cav-1) signaling pathway may plays an important role in ALD, inhibiting the expression of Cav-1 is a potential target in the treatment of alcoholic liver disease. This project intends to explore the role of Cav-1 in ALD use Cav-1 knockout mice and Western-Blot and RT-PCR technologys. The Dahuang Zhechong pill（DHZCP） prescribed from Tongluo, Poyu Buxu, Yangxue for the treatment of ALD in clinical practice to obtain good effect. Preliminary findings of anti-hepatic fibrosis mechanisms of the DHZCP in accordance with our group, we hypothesized that the mechanism of DHZCP inhibition of Cav-1 signaling pathway may be relevant. This project will explore the DHZCP'regulatiion of Cav-1 pathway, to explore the therapeutic target of ALD and effective drugs, the efficacy of the rich Chinese medicine treatment mechanism for the prevention and treatment of alcoholic liver disease to explore a new idea and approach.

酒精性肝病是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，对其的防治研究具有重要的意义。本课题组前期研究提示：小窝蛋白-1（Cav-1）信号传导通路可能在酒精性肝病中起重要作用，抑制Cav-1的表达是治疗酒精性肝病的潜在靶点。本项目拟采用Cav-1基因敲除小鼠以及Western-Blot及RT-PCR等技术，对Cav-1在酒精性肝病中对肝脏结构、肝细胞凋亡、肝纤维化的作用进行进一步研究，明确Cav-1在酒精性肝病发病过程中调控作用。大黄蟅虫丸从通络、破瘀、补虚、养血立法处方治疗酒精性肝病在临床上取得良好疗效。依据本课题组前期对大黄蟅虫防治肝纤维化机制的研究结果，我们推测大黄蟅虫丸作用机制可能和抑制Cav-1信号通路有关。本项目将对大黄蟅虫丸对Cav-1通路的影响进行研究，发掘酒精性肝病的治疗靶点及有效药物，丰富中医药治疗的疗效机理，为酒精性肝病的防治探索一条新的思路和途径。

酒精性肝病是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，对其的防治研究具有重要的意义。本课题组前期研究提示：小窝蛋白-1（Cav-1）信号传导通路可能在酒精性肝病中起重要作用，抑制Cav-1的表达是治疗酒精性肝病的潜在靶点。大黄蟅虫丸从通络、破瘀、补虚、养血立法处方治疗酒精性肝病在临床上取得良好疗效。依据本课题组前期对大黄蟅虫防治肝纤维化机制的研究结果，我们推测大黄蟅虫丸作用机制可能和抑制Cav-1信号通路有关。.本项目主要研究了Cav-1信号传导通路在急性狂欢性饮酒动物模型、慢性酒精性脂肪肝以及酒精性肝纤维化中的作用。同时，在酒精性肝纤维化的疾病中，我们探索了大黄蟅虫丸对这一疾病中Cav-1的调控以及其对这一疾病的影响。另外，我们开展了急性狂欢性饮酒人体临床试验，探索急性狂欢性饮酒疾病过程中血清中Cav-1的改变。.首先，我们成功地建立了酒精性肝病3种不同的模型。我们发现，动物模型肝脏的Cav-1在急性酒精性肝损伤以及酒精性肝纤维化中表达显著升高，而在慢性酒精性脂肪肝的过程中呈显著的损伤性降低。同时，Cav-1基因的缺失会加重急、慢性饮酒的肝损伤以及酒精性肝纤维化的纤维化程度。研究结果表明在急性肝损伤和酒精性肝纤维化中Cav-1可能是通过ERK通路加重肝损伤，而在慢性脂肪性变的过程中则有可能是通过PPARs/SREBP-2这一途径。另外，研究发现大黄蟅虫丸具有降低肝脏及血清Cav-1的表达以及减轻酒精性肝纤维化损伤的作用。临床试验结果表明，狂饮后血清Cav-1表达升高并在12小时内随时间改变而改变，与体内、体外实验相一致。.综上，在急性酒精性损伤及酒精性肝纤维化的过程中，Cav-1表达上调是一种应激适应性改变；而慢性酒精性损伤过程中，Cav-1的表达呈损伤性降低。这一现象的潜在机理值得更进一步的深入研究。最后，我们又用酒精性肝纤维化模型筛选出了一种能够逆转肝脏中Cav-1表达上调的经方——大黄蟅虫丸，并证实了其减轻肝纤维化的作用，为Cav-1作为临床治疗酒精性肝病的重要靶点分子的可行性提供了重要的实验依据。