CGRP介导吴茱萸次碱对急性胰腺炎的治疗作用及机制研究

Acute pancreatitis (AP) is still a challenge to modern medical society. We recently discovered a significant effect of rutaecarpa (Rut) on a mouse model of acute pancreatitic injury. In the preliminary experiment, we firstly observed Rut exerted significantly protective effects in mouse AP model, which were shown to be complement Calcitonin gene related peptide (CGRP). However, the underlying mechanism remains unclear. To further address this issue, we plan to examine and compare the ultrastructural and histological changes, cellular metabolism, oxygen species levels, anti-inflammatory, anti-oxidant, and anti-apoptotic activities together with systemic inflammatory responses and activation of NF-κB, MAP kinases, and STAT3 signaling pathways between wild type and CGRP-knockout mice with or without Rut treatment, by using both in vivo and in vitro models. Moreover, complement activation blockage or certain immune response cells will be investigated. Our study may be beneficial to understand the mechanisms of Rut's protection on AP and contribute to the improved management of AP.

急性胰腺炎的治疗是目前医学研究的热点之一。申请者前期研究证实，吴茱萸次碱能够显著改善急性胰腺炎损伤的程度，并首次发现，降钙素基因相关肽（CGRP）与吴茱萸次碱的疗效呈正相关，提示CGRP可能参与了吴茱萸次碱介导的保护过程，但具体机制不明。为此，本研究拟以野生型和CGRP -/-小鼠为研究对象，采用牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射法诱发急性胰腺炎模型，然后在整体动物模型层面探讨超微结构与组织病理、细胞代谢、抗炎与抗凋亡机制、NF-κB、MAPK及STAT3信号传导通路、机体炎性反应等方面的变化，分析吴茱萸次碱治疗的效应机制；干预吴茱萸次碱代谢途径，观察其对急性胰腺炎保护作用是否通过吴茱萸次碱本身还是其代谢中间产物或终产物。探讨吴茱萸次碱对急性胰腺炎的保护机制，为急性胰腺炎的治疗提供新的思路和方法。

急性胰腺炎的治疗是目前医学研究的热点之一。申请者前期研究证实，吴茱萸次碱能够显著改善急性胰腺炎损伤的程度，并首次发现，降钙素基因相关肽（CGRP）与吴茱萸次碱的疗效呈正相关，提示CGRP可能参与了吴茱萸次碱介导的保护过程，但具体机制不明。为此，本研究以野生型和CGRP-/-小鼠为研究对象，通过雨蛙素联合内毒素（LPS）腹腔注射建造急性胰腺炎模型，明确吴茱萸次碱对急性胰腺炎的炎症具有治疗作用，并且这种治疗作用部分（或者全部）是由CGRP介导，并探讨其作用机制，为急性胰腺炎的治疗提供新的策略。. 研究结果发现吴茱萸次碱对小鼠急性胰腺炎有治疗作用，并且该治疗作用（至少一部分）是由内源性CGRP介导，作用机制是在急性胰腺炎过程中，通过降低促炎因子TNF-α、IL-6和升高抗炎因子IL-10的水平，抑制AP的炎症反应，改善胰腺组织缺血、水肿，并通过影响MAPK炎症信号通路进而影响下游NF-κB信号通路的磷酸化，同时能影响STAT3信号通路的磷酸化，下调相关磷酸化蛋白发挥作用。