应用淀粉样蛋白单体过渡态抗原表位治疗和预防阿兹海默病的动物实验研究

淀粉样蛋白疾病是由淀粉样蛋白聚集引起的，如阿兹海默病(AD）是由Beta-淀粉样蛋白（A-beta）单体分子聚集形成具细胞毒性的聚集物引起的。业已证明，不同的淀粉样蛋白可形成具有相同抗原表位的寡聚体和纤维。不仅如此，我们最近的研究结果证明，不同的淀粉样蛋白单体的过渡态也存在相同的抗原表位，并且我们在国际上首次获得了该抗原表位（已申请国家专利）。A-beta聚集体是AD发生发展的主要因素，在A-beta单体刚转变为单体过渡态且尚未形成毒性的聚集体之前就将其中和或清除，对AD的治疗和预防具有重要意义。本项目拟将淀粉样蛋白单体过渡态抗原表位肽这一重要的靶点连接到载体蛋白上作为免疫原，选择合适的免疫佐剂，免疫不同月龄的AD转基因小鼠，以期研制出减轻AD转基因鼠症状和病理变化且副作用小的免疫治疗和（或）预防制剂，从而为AD的治疗和预防提供具有较好应用前景的方法和策略。

二十多种淀粉样蛋白疾病是由淀粉样蛋白聚集引起的，如阿兹海默病(AD）是由Beta-淀粉样蛋白（A-beta）、帕金森病是由alpha-synuclein单体分子聚集形成具细胞毒性的聚集物引起的。淀粉样蛋白在聚集开始时由单体分子向过渡态形式发生转变，然后再聚集形成寡聚体和纤维。业已证明，不同的淀粉样蛋白可形成具有相同抗原表位的寡聚体和纤维。不仅如此，我们最近的研究结果证明，不同的淀粉样蛋白单体的过渡态也存在相同的抗原表位，并且我们在国际上首次获得了该抗原表位。A-beta聚集体是AD发生发展的主要因素，在A-beta单体刚转变为单体过渡态且尚未形成毒性的聚集体之前就将其中和或清除，对AD的治疗和预防具有重要意义。但是，淀粉样蛋白单体过渡态表位分子小、免疫原性差。本项目将这一抗原表位肽与载体蛋白（Hbc）融合表达，选择常用的铝佐剂与之混合，制备出治疗性疫苗。免疫AD转基因小鼠后，测定了AD鼠的记忆力及脑部的病理变化。结果表明，疫苗的免疫明显提高了小鼠的记忆能力，降低脑内老年斑的数量及Aβ40和42的水平，并可降低脑内的炎症水平，未见有脑内出血和水肿等不良反应，为AD的治疗提供具有较好应用前景的方法和策略。通过本课题的研究培养博士生4名，硕士生10名，发表SCI论文8篇，申请专利2项。