新二萜类化合物Pharicin A诱导肿瘤细胞分裂阻滞的分子机制

最近我们发现一种天然的新型对映贝壳杉烯二萜类化合物(暂命名为pharicin A)能有效诱导Jurkat, Raji和Hela等肿瘤细胞发生有丝分裂阻滞，并且与紫杉醇等诱导细胞发生分裂阻滞的染色体模式不同，经Pharicin A处理后，发生周期阻滞的细胞的染色体不能完整地排列到赤道板上，而总是有部分染色体散在于细胞两级的纺锤体区域。此外，Pharicin A 也能够诱导Paclitaxel耐药的Jurkat细胞发生周期阻滞，提示Pharicin A以一种新的机制诱导细胞分裂阻滞。本项目拟以这些前期发现为基础，从挖掘Phacirin A的靶蛋白入手，深入研究Pharicin A诱导肿瘤细胞发生有丝分裂期阻滞的分子机制。本课题的实施对于深入认识复杂的有丝分裂过程具有重要理论意义，而且可能为开发新型的特异性强并且副作用低的抗肿瘤药提供新的研究基础或为研究细胞周期的调控提供新的工具。

从植物或者动物中提取的天然产物是治疗癌症的有效物质。紫杉醇（Paclitaxel）就是这样一类能够引起有丝分裂阻滞和有丝分裂灾变的强有效的抗癌化合物。在过去的十几年间，人们都致力于发现一些作用机制与紫杉烷类化合物类似，但副作用很少新型的天然产物。在本项目中，我们研究了一种从多年生灌木川藏香茶菜（在中国民间医药中常用于肿瘤治疗）中提取的新型天然二萜类化合物川藏香茶菜甲素（pharicin A）的功能特征。通过形态学、DNA含量和有丝分裂标志物分析，我们发现pharicin A能够诱导白血病和实体瘤细胞发生有丝分裂阻滞。pharicin A能够在体外直接结合于BubR1并抑制其激酶活性，这显示了pharicin A特异的作用于纺锤体检查点组分的作用。与此同时，pharicin A引起的有丝分裂阻滞造成染色体不能正确排布在赤道板、BubR1分布异常以及纺锤体检查点活性下调。Pharicin A也能引起紫杉醇耐受的Jurkat和U2OS细胞发生周期阻滞。这些结果说明pharicin A是一种新型的小分子化合物，它能够以一种独特且有效的方式影响有丝分裂进程，因此值得深入进行抗肿瘤药物的前临床或临床研究。这些研究结果已经在《Cell Cycle》上发表。