基于胆酸结构单元的新型双亲分子的设计、合成和应用研究

本项目基于胆酸母体结构，在侧链上引入长链亲脂碳链增加柔性疏水性和甾环上进行修饰以强化亲水性，从而改善母体天然胆酸类化合物的双亲性，获得具有特殊表面活性且具有较强生物相容性的甾体双亲分子化合物。以胆酸、石胆酸和鹅去氧胆酸为原料合成17-位长链胆甾酰胺，利用甾体骨架上的3,7,12位上的羟基通过Williamson反应引入烯丙基，然后双键环氧化，在亲核试剂的作用下环氧开环获得N-长链烷基胆酰胺的中性胆甾双亲分子、羟基磺酸盐型和醇胺磺酸盐型阴离子型胆甾双亲分子、醇铵型和氨基酯型阳离子胆甾双亲分子。研究胆甾双亲分子有序组合体的微观结构以及有序组合体体系（如层状液晶、微乳液、囊泡等）在制备纳米金等药物载体材料的应用和所制备纳米金溶胶对药物定向释放作用。研究分子有序组合体体系（如层状液晶、微乳液、囊泡等）作为治疗癌症类药物微胶囊的基质，考察所合成新型胆甾双亲分子对药物的包缝或增溶促渗透效果。

本项目设计和合成了基于天然胆酸结构的双亲分子。在胆酸母体侧链上键连长链亲脂碳链和在 3，7，12 位进行修饰进一步强化亲水性，从而改善母体天然胆酸类化合物的双亲性，获得具有特殊表面性质的且具有生物活性的甾体双亲分子化合物。本研究使用长链伯胺将侧链羧基转化成酰胺基团，合成非离子型的胆甾类表面活性剂；再设计对侧链酰胺进行还原、季铵化，合成系列阳离子型的表面活性剂；通过对分子的羟基进行转化，引入硫酸单酯再成铵盐，合成阴离子型的胆甾类表面活性，或通过羟基成醚，酯键连季铵盐合成阳离子胆甾类表面活性剂。研究设计合成的新型胆酸衍生物强化了胆酸分子表面性质, 其中阳离子化合物表现出较强的抗菌活性，作为一类新型的生物表面活性剂也可作为包缝制剂用于制备具有生物活性的纳米金和磁性纳米四氧化三铁。通过C17侧链的修饰甾体化合物对A549人肺癌细胞，SKOV3人卵巢癌细胞，MDA-MB-435人乳腺癌和MKN45人胃癌细胞高转移细胞的体外增殖都表现出良好的抑制作用。