自噬在视网膜缺血再灌注损伤小胶质细胞极化调控和RGCs保护中的作用和机制研究

Inflammation-induced RGCs injury is the common cause of visual impairment in acute glaucoma, retinal vascular diseases and other diseases related to retinal ischemia reperfusion injury(I/R). Regulating retinal microglia cells from pro-inflammatory M1 phenotype to anti-inflammatory M2 phenotype can reduce inflammation and protect RGCs. Our previous studies showed that Notch1 signaling pathway plays an important role in the regulation of LPS-induced microglia polarization，and Notch1 is a potential target for microglial polarization and inflammatory regulation in retinal ischemia reperfusion injury. Recent studies have found that autophagy is involved in the regulation of microglial cell polarization in central nervous system, but not reported in retina. Autophagy can regulate the activation of Notch1 signaling pathway. Therefore, we proposed a reasonable hypothesis that autophagy may regulate the polarization of retinal microglia cells through Notch1 signaling pathway, through which the inflammation is inhibited and RGCs survival is promoted in ischemia-reperfusion injury. Current study intends to explore the role and mechanism of autophagy on microglia polarization, inflammation regulation and RGCs protection in vitro and in vivo, to provide a new therapeutic strategy for the I/R injury related diseases.

免疫炎症诱导的RGCs损害是急性青光眼，视网膜血管性疾病等缺血再灌注损伤相关疾病视功能损害的重要原因。调控视网膜小胶质细胞由M1表型向M2表型极化是抑制免疫炎症保护RGCs可行方法。我们在LPS诱导的眼内炎症中发现Notch1信号通路调控M1/M2极化，对视网膜缺血再灌注损伤的研究也提示Notch1是小胶质细胞极化和炎症调控的可能靶点。新近研究发现自噬在脑部小胶质细胞极化调控中发挥重要作用。已有研究发现Notch1信号通路的活化受到自噬的调控。由此，我们提出假设，在视网膜缺血再灌注损伤中自噬可能通过Notch1信号通路调控小胶质细胞极化，从而达到减轻炎症和保护RGCs的作用。我们拟通过体外实验探讨自噬在视网膜小胶质细胞极化调控中的作用和机制，在视网膜缺血再灌注损伤动物模型中观察其在炎症调控和RGCs保护中的作用，为临床缺血再灌注相关疾病的视功能保护治疗寻找新的思路和理论支持。

视网膜缺血再灌注损伤是急性青光眼、视网膜血管性疾病等眼科常见病视功能损害的重要原因。小胶质细胞诱导的免疫炎症是导致RGCs继发性损害的主要机制之一。本项目体外用小胶质细胞研究自噬在小胶质细胞活化极化以及炎症调控中的作用，初步探索其可能机制；通过小鼠视网膜缺血再灌注损伤模型的建立，观察自噬调控在小胶质细胞活化极化，炎症调控以及视神经保护中的作用。.具体研究内容包括：对LPS刺激下诱导的小胶质细胞相关的炎症反应以及自噬变化的观察；对LPS刺激下小胶质细胞的活化极化以及Notch信号通路干预的验证；自噬调控对小胶质细胞的活化极化和急性炎症的影响及可能的机制探索；自噬调控对视网膜缺血再灌注小胶质细胞活化极化，炎症及神经元的影响。.研究发现，使用LPS刺激诱导小胶质细胞活化，伴随明显的自噬上调，调控自噬后小胶质细胞的活化和M1极化受到抑制，炎症因子和炎症信号通路的表达受到限制；αB晶状体蛋白干预可以有效抑制小胶质细胞自噬反应，抑制小胶质细胞的活化，减轻小胶质细胞诱导的炎症反应，具有潜在的应用价值；在小鼠视网膜缺血再灌注模型中，调控自噬可以有效抑制M1型小胶质细胞活化，减轻炎症反应，减少神经元丢失。.研究结果表明，自噬参与了小胶质细胞活化极化的调控，进而影响其诱导的免疫炎症，在缺血再灌注损伤小胶质细胞炎症调控和神经保护中发挥作用。因此，自噬的调控是治疗缺血再灌注损伤等眼内炎症性病变的一个可行策略。项目发表SCI论文6篇，其中直接相关文章1篇。协助培养博士研究生1人。