GWAS重要候选单核苷酸多态性与骨质疏松症的遗传关联研究

骨质疏松症是严重影响健康的多基因复杂疾病，分子致病机理尚未知。利用全基因组关联方法（GWAS）研究其分子机制是当前生物医学领域的一个新方向。申请人在前期GWAS的研究中，检验了来自新近骨质疏松症GWAS研究的139 个重要单核苷酸多态性（SNP），发现rs6696981等位点与白人中特定部位及性别的骨质疏松症显著关联，提示其可能在中国人群中存在类似的规律。鉴于在不同人群中验证GWAS鉴定的位点/基因是揭示疾病分子机理的重要和必要环节，本项目拟在2500例中国人样本中，对来自GWAS研究的重要候选SNP进行基因分型，采用遗传关联法检测这些位点与骨质疏松症的关联效应，并进一步通过生物信息学方法和电泳迁移率实验检测其功能。本研究可望在理论上确定GWAS重要候选SNP与中国人群骨质疏松症的关系，阐明其影响骨质疏松症的分子机理，为骨质疏松症的早期预测、诊断以及寻找药物设计靶点提供新思路和理论依据

本研究确定GWAS重要候选位点/基因多态性，与我国人群骨密度（BMD）及髋部骨折的关联效应。截止2014年12月，项目工作进展顺利，完成：（1）100例骨折样本征集计划及研究所需的所有样本表型数据采集及整理工作；（2）所有样本 DNA提取、质量控制、基因分型、生物信息学分析及分子实验验证工作；（3）计划的数据分析工作并已有相关成果发表，将持续进行后续的数据挖掘工作。根据实际工作需要及国内外该领域研究进展,增加对疾病环境行为因素方面及相关表型的研究工作。其余内容按计划进行，未做修改。针对GWAS候选SNP与BMD的关联效应：（1）发现4个BMD基因位点与我国汉族人群Spine BMD显著相关：11q13.2 (LRP5, P=2.24×10-4 for rs2306862)，11q13.2 (LRP5, P=2.99×10-3 for rs3736228)，1p36.12 (P=0.021 for rs6696981)以及 6q25.1 (ESR1, P=0.028 for rs851982)。（2）大样本荟萃发现GWAS水平显著关联的BMD位点14q24.2 (rs227425, P-value 3.98 × 10-13, SMOC1)，及女性关联位点21q22.13 (rs170183, P-value 4.15 × 10-9, CLDN14)。(3)发现8个髋部骨折发病风险候选位点：7q21（FLJ42280，p=1.17E-4 for rs4729260; p=0.008 for rs7781370,）; 6p21(MHC, p=0.004 for rs3130340); 13q14(TNFSF11, p=0.012 for rs9533090; p=0.018 for rs9594759; p=0.020 for rs9594738,; p=0.044 for rs9594751); 18q21(TNFRSF11A, p=0.015 rs884205）。发现CNP12587（chr18:54081842-54086942, p=2.41E-4）与女性身高显著关联，与NEDD4L通过结合到骨形成调节因子上影响骨代谢有关。发表论文12篇，SCI论文6篇，IM论文1篇，核心期刊4篇，培养硕士生3名，多人参加国际会议，研究成果获得陕西省高等学校科学技术奖一等奖。