基于氨基酸多维特征及交互作用的MHC-Ⅱ类分子限制性肽表位预测与设计新方法

免疫系统中识别MHC-Ⅱ类分子限制性肽表位是CD4+ T细胞活化的关键一步。许多计算方法可实现此目的，但因MHC-Ⅱ类分子的结合槽可接纳特征各异的肽，其识别结果不尽人意。本项目拟构建一种基于定量序构效关系模型的MHC-Ⅱ类分子肽表位高效识别和设计新方法。以解决肽表位的序构信息表达为特色，从氨基酸的疏水性、α-螺旋与转角倾向、体积性质、构成特征、局部柔性、静电性及其交互作用等角度实现其序构信息表达；考察模型验证、变量选择、建模手段、过拟合及离群值等关键因素，实现多元统计及潜因分析与回归、智能、自然及机器算法等用于肽定量序构效关系优化建模；经设计和合成新型肽，用免疫学实验测定其与MHC-Ⅱ类分子的亲和力，经进一步验证和优化模型，构建MHC-Ⅱ类分子肽表位的序构效关系分析、预测和分子设计平台。研究对于鉴定肽表位、理解免疫机制、构建免疫信息学数据库及研发肽疫苗等具有重要的科学意义和潜在的应用价值。

免疫系统中识别MHC-Ⅱ类分子限制性的肽表位是CD4+ T细胞活化的关键步骤。许多计算方法可实现此目的，但因MHC-Ⅱ类分子的结合槽可接纳特征各异的肽，其识别结果不尽人意。. 本项目整合生物数学、化学计量学、免疫实验和计算机科学等手段，建立了MHC-Ⅱ类分子限制性肽表位的序构信息表达技术，深入分析了影响其定量序构效建模的关键因素，系统实现了其定量序构效关系优化建模，构建了MHC-Ⅱ类分子肽表位序构效关系分析、预测和优化设计平台。该平台具有高效化、广泛化、信息化和程序化等特点。具体包括：.(1) 构建了MHC-Ⅱ类分子限制性肽表位序构信息表达技术。.从氨基酸的疏水性、α-螺旋与转角倾向、体积性质、构成特征、局部柔性、静电性等，结合自交叉协方差处理，实现了不同距离残基之间各种特征的交互作用信息表征，用于实现不同长度的肽表位的结构信息合理表达。.(2) 各种建模技术的对比研究与综合实现，定量序构效关系模型优化构建。.探讨了影响定量序构效关系模型的关键因素，包括①样本分组方法；②模型验证与评价方法；③变量选择方法；④建模手段；⑤过拟合及离群值等问题，对于模型的影响趋势与特征。.(3) MHC-Ⅱ类分子(PDB数据库)与肽结合关键区域识别与模型预测能力评价。.构建了II型MHC分子亲和表位预测与设计模型，该模型对于肽表位的识别正确率达到90.2%。从PDB数据库下载56条II型MHC分子结构数据库，根据9残基滑动窗口，分别扫描了56条蛋白与表位肽的亲和区域，对于结合区域的识别正确率达到85.7%。.(4) 构建了MHC-Ⅱ类分子肽表位的序构效关系分析、预测和分子设计平台。.根据上述模型我们初步设计并合成了10条多肽，通过待测肽样本对标准放射标记肽亲和力的半抑制浓度(IC50)评价，测定其与MHC-Ⅱ类分子的亲和力，经进一步验证和优化模型，在此基础上，构建了具有高效化、广泛化、信息化和程序化的MHC-Ⅱ类分子预测与设计平台。. 在本基金的资助下，目前已经发表SCI论文7篇，获权国家发明专利2项，申请国家发明专利3项，先后有4位硕士研究生和3位博士研究生正在参与本课题的研究工作。已有2位硕士研究生和2位博士研究生顺利毕业。. 研究对于鉴定肽表位、理解免疫机制、构建免疫信息学数据库及研发肽疫苗等具有重要的科学意义和潜在的应用价值。